Biochemistry · 5/5

脂肪組織における脂肪酸の動員とその調節；血中輸送

Mobilization of fatty acids in adipose tissue and its regulation; transport in the circulation — L I

🧠 脂肪動員fat mobilization脂肪動員（fat mobilization）fat mobilization（脂肪動員）は「インスリンでブレーキ、グルカゴン/カテコールアミンでアクセル」のホルモン感受性リパーゼhormone-sensitive lipase (HSL)ホルモン感受性リパーゼ（hormone-sensitive lipase (HSL)）hormone-sensitive lipase (HSL)（ホルモン感受性リパーゼ）経路で読む。空腹時、脂肪組織はTAGを脂肪酸＋グリセロールに分解し血中へ放出する。脂肪酸はアルブミンに結合して運ばれ、グリセロールは肝で糖新生に使われる。放出された脂肪酸の一部はグリセロネオゲネシスglyceroneogenesisグリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis）glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス）で再エステル化re-esterification再エステル化（re-esterification）re-esterification（再エステル化）され、これがチアゾリジンジオン薬thiazolidinedione, TZDチアゾリジンジオン薬（thiazolidinedione, TZD）thiazolidinedione, TZD（チアゾリジンジオン薬）の作用点target作用点（target）target（作用点）になる。

脂肪分解のホルモン調節

インスリンと拮抗ホルモンcounter-regulatory hormone拮抗ホルモン（counter-regulatory hormone）counter-regulatory hormone（拮抗ホルモン）（グルカゴン・カテコールアミン）が、脂肪組織のTAG分解を逆方向に調節する。

flowchart TD
  A["空腹・ストレス（グルカゴン・アドレナリン↑）"]
  A --> B["cAMP↑ → PKA活性化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HSL'>ホルモン感受性リパーゼ</span>活性化"]
  B --> D["脂肪滴表面の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='perilipin'>ペリリピン</span>リン酸化"]
  D --> E["HSLが脂肪滴にアクセス可能に"]
  C --> F["TAG → 脂肪酸 + グリセロール"]
  G["摂食後（インスリン↑）"] --> H["HSL・ATGL阻害、LPL活性化"]
  H --> I["脂肪組織へのTAG取り込み・貯蔵"]

状態	主な酵素活性	正味の流れ
空腹・ストレス	ホルモン感受性リパーゼhormone-sensitive lipase (HSL)ホルモン感受性リパーゼ（hormone-sensitive lipase (HSL)）hormone-sensitive lipase (HSL)（ホルモン感受性リパーゼ）↑、脂肪組織トリグリセリドリパーゼadipose triglyceride lipase (ATGL)脂肪組織トリグリセリドリパーゼ（adipose triglyceride lipase (ATGL)）adipose triglyceride lipase (ATGL)（脂肪組織トリグリセリドリパーゼ）↑	TAG分解（脂肪動員fat mobilization脂肪動員（fat mobilization）fat mobilization（脂肪動員））
摂食後（インスリン↑）	HSL・ATGL阻害。LPL活性化、ホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼPAPHホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼ（PAPH）PAPH（ホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼ）・DGAT活性化	TAG合成（脂肪蓄積）

⭐ インスリン作用の障害（糖尿病、diabetes mellitus）は「脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）が優位」に傾く。 インスリンシグナル障害があると脂肪組織でHSL・ATGLによる脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）が優勢になり、血漿遊離脂肪酸free fatty acid血漿遊離脂肪酸（free fatty acid）free fatty acid（血漿遊離脂肪酸）が上昇する。肝ではこの脂肪酸がアシルCoAとなりPAPH・DGATを活性化してTAG合成・VLDL分泌を促進する（05-11-risk-factors-associated-with-cholesterol-homeostasis-in-atherosclerosisの糖尿病性脂質異常diabetic dyslipidemia糖尿病性脂質異常（diabetic dyslipidemia）diabetic dyslipidemia（糖尿病性脂質異常）の機序）。

循環での脂肪酸輸送

脂肪組織で分解された脂肪酸は水に溶けないため、アルブミンに結合して血中を運ばれる（アルブミン1分子あたり最大約10個の脂肪酸）。グリセロールは水溶性で、そのままほぼ全量が血中に遊離し、肝でグリセロールキナーゼglycerol kinaseグリセロールキナーゼ（glycerol kinase）glycerol kinase（グリセロールキナーゼ）によりリン酸化されて糖新生・解糖の中間体になる。

グリセロネオゲネシス

空腹時、動員された脂肪酸の約30%は、脂肪組織内で再エステル化re-esterification再エステル化（re-esterification）re-esterification（再エステル化）されてTAGに戻る。この再エステル化re-esterification再エステル化（re-esterification）re-esterification（再エステル化）にはグリセロール-3-リン酸（G3P）が必要だが、脂肪組織はグリセロールキナーゼglycerol kinaseグリセロールキナーゼ（glycerol kinase）glycerol kinase（グリセロールキナーゼ）活性が乏しいため、ピルビン酸・乳酸・一部のアミノ酸などの非炭水化物前駆体non-carbohydrate precursor非炭水化物前駆体（non-carbohydrate precursor）non-carbohydrate precursor（非炭水化物前駆体）からG3Pを作る経路＝グリセロネオゲネシスglyceroneogenesisグリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis）glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス）を使う。

律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）はPEPCK-C（肝の糖新生と同じ酵素）で、空腹により活性が上昇する。
全身のTAG回転（分解と再エステル化re-esterification再エステル化（re-esterification）re-esterification（再エステル化）のサイクル）を微調整fine tuning微調整（fine tuning）fine tuning（微調整）する役割をもつ。

⭐ チアゾリジンジオン系薬thiazolidinediones (TZDs)チアゾリジンジオン系薬（thiazolidinediones (TZDs)）thiazolidinediones (TZDs)（チアゾリジンジオン系薬）（グリタゾン glitazone）はグリセロネオゲネシスglyceroneogenesisグリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis）glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス）を標的にする。 2型糖尿病では血中遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）高値が筋のグルコース利用を妨げインスリン抵抗性を助長する。チアゾリジンジオン系薬thiazolidinediones (TZDs)チアゾリジンジオン系薬（thiazolidinediones (TZDs)）thiazolidinediones (TZDs)（チアゾリジンジオン系薬）は核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）PPARγを活性化してPEPCK-C発現を誘導し、グリセロネオゲネシスglyceroneogenesisグリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis）glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス）を促進、脂肪組織でのTAG再合成を増やして血中遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）を低下させる。

長期調節：PPARによる転写制御

PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）は脂肪酸をリガンドとする核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）・転写因子で、脂肪酸代謝fatty acid metabolism脂肪酸代謝（fatty acid metabolism）fatty acid metabolism（脂肪酸代謝）酵素の長期的な発現調節を担う。

アイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）	主な発現組織	誘導する遺伝子
PPARα	肝・筋・心筋・腎皮質	脂肪酸活性化・ミトコンドリア輸送（CPT I・II）・β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）酵素（β-oxidation enzyme、アシルCoA脱水素酵素acyl-CoA dehydrogenaseアシルCoA脱水素酵素（acyl-CoA dehydrogenase）acyl-CoA dehydrogenase（アシルCoA脱水素酵素））
PPARγ	主に脂肪組織	脂肪細胞分化adipocyte differentiation脂肪細胞分化（adipocyte differentiation）adipocyte differentiation（脂肪細胞分化）、TAG合成・貯蔵関連遺伝子

空腹・食間期interprandial period食間期（interprandial period）interprandial period（食間期）にPPARαが誘導され、脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）能力を高める。
胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）の心臓の主要燃料はグルコース・乳酸だが、新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）以降は脂肪酸利用へ移行する（PPARαを介した代謝転換、metabolic switch）。
持続的な運動でも骨格筋のPPARα発現が上昇し、脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）能力を高める。

まとめ

脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）はインスリンで抑制、グルカゴン/カテコールアミン→cAMP→PKAでHSL・ペリリピンperilipinペリリピン（perilipin）perilipin（ペリリピン）をリン酸化し促進される。
動員された脂肪酸はアルブミン結合albumin bindingアルブミン結合（albumin binding）albumin binding（アルブミン結合）で血中輸送、グリセロールは肝で糖新生の基質になる。
動員脂肪酸の約30%はグリセロネオゲネシスglyceroneogenesisグリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis）glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス）（PEPCK-C依存）で脂肪組織内で再エステル化re-esterification再エステル化（re-esterification）re-esterification（再エステル化）される。
チアゾリジンジオン系薬thiazolidinediones (TZDs)チアゾリジンジオン系薬（thiazolidinediones (TZDs)）thiazolidinediones (TZDs)（チアゾリジンジオン系薬）はPPARγ→PEPCK-C誘導でグリセロネオゲネシスglyceroneogenesisグリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis）glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス）を促進し、血中遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）を下げる。
PPARα（肝・筋）とPPARγ（脂肪組織）が、それぞれ酸化と貯蔵に関わる遺伝子群を長期的に調節する。