Biochemistry · 5/4

リポタンパクリパーゼ（LPL）の組織特異的側面；LPL欠損症

Tissue-specific aspects of lipoprotein lipase (LPL); LPL deficiency — S I

症状: 発疹性黄色腫
検査値: 脂質検査

🧠 リポタンパクリパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポタンパクリパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポタンパクリパーゼ）は「毛細血管内皮capillary endothelium毛細血管内皮（capillary endothelium）capillary endothelium（毛細血管内皮）に係留され、カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）・VLDLのTAGを分解する門番」で読む。肝性リパーゼHL, hepatic lipase肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase）HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ）は似た働きだが別の脂質を扱い、膵リパーゼpancreatic lipase膵リパーゼ（pancreatic lipase）pancreatic lipase（膵リパーゼ）を含む3者は構造的に同族（structurally homologous、Ser-His-Asp触媒三残基catalytic triad触媒三残基（catalytic triad）catalytic triad（触媒三残基））だが補因子が異なる。LPL欠損は劇的な高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）（hypertriglyceridemia、カイロミクロン血症症候群Chylomicronemia syndromeカイロミクロン血症症候群（Chylomicronemia syndrome）Chylomicronemia syndrome（カイロミクロン血症症候群））を起こすが、動脈硬化リスクは意外にも上昇しないという逆説paradox逆説（paradox）paradox（逆説）が理解の核心。

LPLとHLの役割分担

酵素	基質	局在	補因子
リポタンパクリパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポタンパクリパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポタンパクリパーゼ）	カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）・VLDLのTAG（sn-1, sn-3エステル結合ester bondエステル結合（ester bond）ester bond（エステル結合）を優先的に加水分解）。TAG分解活性の約1/20のホスホリパーゼphospholipaseホスホリパーゼ（phospholipase）phospholipase（ホスホリパーゼ）活性も持つ	末梢毛細血管内皮capillary endothelium毛細血管内皮（capillary endothelium）capillary endothelium（毛細血管内皮）（心・筋・脂肪組織）	apoCII（カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）・VLDL表面）
肝性リパーゼHL, hepatic lipase肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase）HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ）（HL）	IDLintermediate-density lipoproteinIDL（intermediate-density lipoprotein）intermediate-density lipoprotein（IDL）・HDL2のTAG＋表面リン脂質	肝類洞hepatic sinusoid肝類洞（hepatic sinusoid）hepatic sinusoid（肝類洞）	—
膵リパーゼpancreatic lipase膵リパーゼ（pancreatic lipase）pancreatic lipase（膵リパーゼ）（PL）	食事TAG（管腔内intraluminal管腔内（intraluminal）intraluminal（管腔内））	膵分泌pancreatic secretion膵分泌（pancreatic secretion）pancreatic secretion（膵分泌）	コリパーゼco-lipaseコリパーゼ（co-lipase）co-lipase（コリパーゼ）（膵産生）

3酵素は別遺伝子産物distinct gene products別遺伝子産物（distinct gene products）distinct gene products（別遺伝子産物）だが構造相同性structural homology構造相同性（structural homology）structural homology（構造相同性）をもつ同族で、活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）にSer-His-Asp触媒三残基catalytic triad触媒三残基（catalytic triad）catalytic triad（触媒三残基）（セリンプロテアーゼserine proteaseセリンプロテアーゼ（serine protease）serine protease（セリンプロテアーゼ）に特徴的）を共有する。
成人肝ではLPLは発現しない（HLが代わりに働く）。HLはIDLintermediate-density lipoproteinIDL（intermediate-density lipoprotein）intermediate-density lipoprotein（IDL）の肝取り込み/LDLへの変換や、HDL2→HDL3の変換にも関与。

症例：カイロミクロン血症症候群

11歳男児、繰り返す重度腹痛の既往（虫垂切除appendectomy虫垂切除（appendectomy）appendectomy（虫垂切除） appendectomyでも改善せず）。脂肪の多い食事（豚肉・フライドポテト・牛乳cow's milk牛乳（cow's milk）cow's milk（牛乳）・生クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）添えアイスクリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム））の4時間後に発症。空腹時採血（前夜から絶食）にもかかわらず血漿が「乳白色milky乳白色（milky）milky（乳白色）」で、遠心centrifugation遠心（centrifugation）centrifugation（遠心）後に上層stratum oriens上層（stratum oriens）stratum oriens（上層）にクリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）状の層が浮く。皮膚には発疹性黄色腫eruptive xanthoma発疹性黄色腫（eruptive xanthoma）eruptive xanthoma（発疹性黄色腫）（殿部gluteal region殿部（gluteal region）gluteal region（殿部）・肘の紅斑を伴う黄白色結節）、肝脾腫を認めた。低脂肪食low-fat meal低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食）で軽快。

💡 正常なら空腹時血漿にカイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）は存在しない。 前夜の夕食由来のカイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）は朝までに正常なら血中からクリアされる。空腹時血漿が乳白色milky乳白色（milky）milky（乳白色）＝カイロミクロン血症chylomicronemiaカイロミクロン血症（chylomicronemia）chylomicronemia（カイロミクロン血症）を強く示唆する所見。臨床検査室ではリポタンパク電気泳動lipoprotein electrophoresisリポタンパク電気泳動（lipoprotein electrophoresis）lipoprotein electrophoresis（リポタンパク電気泳動）（電気泳動的易動度 electrophoretic mobilityがほぼゼロ＝原点に留まる）で確認する。

カイロミクロン血症症候群

空腹時血漿TG ≥1000 mg/dL（正常上限upper limit of normal (ULN)正常上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（正常上限）200 mg/dL未満）で診断。以下の症状のいずれかを伴えばカイロミクロン血症症候群Chylomicronemia syndromeカイロミクロン血症症候群（Chylomicronemia syndrome）Chylomicronemia syndrome（カイロミクロン血症症候群）と呼ぶ。

症状	内容
発疹性黄色腫eruptive xanthoma発疹性黄色腫（eruptive xanthoma）eruptive xanthoma（発疹性黄色腫）	殿部gluteal region殿部（gluteal region）gluteal region（殿部）・肘に多い黄色丘疹。組織球histiocyte組織球（histiocyte）histiocyte（組織球）にTAGが蓄積
脂血性網膜症lipemia retinalis脂血性網膜症（lipemia retinalis）lipemia retinalis（脂血性網膜症）	網膜血管retinal vessel網膜血管（retinal vessel）retinal vessel（網膜血管）が白色化、網膜がサーモンピンク色pinkピンク色（pink）pink（ピンク色）に
腹部症状	腹痛、急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）（±肝脾腫）。膵炎はザイモゲンzymogenザイモゲン（zymogen）zymogen（ザイモゲン）が活性化されて膵組織を自己消化autodigestion自己消化（autodigestion）autodigestion（自己消化）し、致死率約50%の重篤な合併症

⭐ 治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）はTG<500 mg/dLで、膵炎リスクを抑える。 膵炎の確率は血漿TG値と相関するため、この値を治療の閾値とする。原因は続発性（secondary、二次性、ホルモン異常・癌・自己免疫・薬剤）と原発性（primary、一次性、家族性LPL欠損・apoCII欠損など遺伝性）に分かれる。

家族性LPL欠損

稀な常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）疾患（頻度<100万分の1）。カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）のクリアランス低下により空腹時TG上昇（VLDLは蓄積しない点に注意）。
ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）は正常〜軽度上昇のみで症状に乏しい。
意外にも動脈硬化リスクは高くない。 一般にTG上昇は動脈硬化の危険因子とされるが、家族性LPL欠損患者は心血管疾患リスクが上昇しない。

ヘパリンによる診断

LPLは血中を循環せず毛細血管内皮capillary endothelium毛細血管内皮（capillary endothelium）capillary endothelium（毛細血管内皮）に係留されているため、活性測定には静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）ヘパリン投与が必要。ヘパリンへの親和性がLPLではヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）の約40倍高いため、ヘパリンがLPLを血漿中に遊離させる（これはヘパリンの薬理作用pharmacological action薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用）であり、生理的補因子ではない）。

ヘパリン後血漿の脂肪分解活性lipolytic activity脂肪分解活性（lipolytic activity）lipolytic activity（脂肪分解活性）は2種の酵素に由来：肝性リパーゼHL, hepatic lipase肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase）HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ）（プロタミンprotamineプロタミン（protamine）protamine（プロタミン）や1M NaClに耐性）とLPL（プロタミンprotamineプロタミン（protamine）protamine（プロタミン）や1M NaClで阻害される、肝外性extrahepatic肝外性（extrahepatic）extrahepatic（肝外性））。通常、ヘパリン後活性の45–90%は肝性リパーゼHL, hepatic lipase肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase）HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ）由来。
apoCII欠損でもLPL活性は低下して見える（酵素自体は正常）。患者血漿に正常血漿（正常apoCIIを含む）を加えるとLPL活性が正常化することで鑑別できる。

💡 Ser447X多型はむしろ心血管保護的。 Framingham Offspring Studyで見つかったLPLのSer447X変異体はLPL活性を高め、TG低下・HDL-コレステロール上昇・心血管疾患発症率低下と関連する。

家族性LPL欠損の治療

唯一の危険な症状は急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）なので、治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）はTG<500 mg/dL。最も簡便な方法は低脂肪食low-fat meal低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食）、脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）も併用しうる。

まとめ

LPL（毛細血管内皮capillary endothelium毛細血管内皮（capillary endothelium）capillary endothelium（毛細血管内皮）、apoCII依存）はカイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）・VLDLのTAGを、HL（肝類洞hepatic sinusoid肝類洞（hepatic sinusoid）hepatic sinusoid（肝類洞））はIDLintermediate-density lipoproteinIDL（intermediate-density lipoprotein）intermediate-density lipoprotein（IDL）・HDL2を、PL（膵、コリパーゼco-lipaseコリパーゼ（co-lipase）co-lipase（コリパーゼ）依存）は食事TAGを分解。3者はSer-His-Asp三残基を共有する同族。
カイロミクロン血症症候群Chylomicronemia syndromeカイロミクロン血症症候群（Chylomicronemia syndrome）Chylomicronemia syndrome（カイロミクロン血症症候群）はTG≥1000 mg/dLで、発疹性黄色腫eruptive xanthoma発疹性黄色腫（eruptive xanthoma）eruptive xanthoma（発疹性黄色腫）・脂血性網膜症lipemia retinalis脂血性網膜症（lipemia retinalis）lipemia retinalis（脂血性網膜症）・急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）を伴う。膵炎リスクからTG<500 mg/dLが治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）。
家族性LPL欠損はTG著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）だが、意外にも動脈硬化リスクは上昇しない。
LPL活性測定にはヘパリン投与が必要（ヘパリンはLPLの生理的補因子ではなく薬理的遊離剤）。プロタミンprotamineプロタミン（protamine）protamine（プロタミン）/高塩耐性salt tolerance塩耐性（salt tolerance）salt tolerance（塩耐性）でHLと鑑別。
Ser447X多型はLPL活性を高め心血管保護的に働く。