Oncology · I-25

分子標的治療の基礎

Basics of targeted biological therapies

前提：病態: EGFR・ABL・BCL2遺伝子（腫瘍形成への関与）
前提：正常: 増殖・分化・生存・血管新生・転移の中心的分子と創薬標的（第I部）増殖・分化・生存・血管新生・転移の中心的分子と創薬標的（第II部）
疾患: 消化管間質腫瘍

🧠 全体像：分子標的治療molecularly targeted therapy分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療）は、腫瘍の増殖・生存・血管新生を支える分子を同定し、その依存性を薬剤で遮断する。標的が存在するか、耐性経路が何かを分子病理molecular pathology分子病理（molecular pathology）molecular pathology（分子病理）で確かめることが出発点である。

受容体シグナルの遮断

flowchart TD
    A["リガンドが受容体へ結合"] --> B["受容体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>・リン酸化"]
    B --> C["RAS-MAPK・PI3K-AKTなどを活性化"]
    C --> D["増殖・生存・血管新生"]
    E["抗体：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span>やリガンドを遮断"] --> B
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small-molecule drug'>低分子薬</span>：細胞内キナーゼを阻害"] --> C

薬剤型	作用部位	特徴・例
モノクローナル抗体	細胞外受容体・リガンド	トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）、セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）、ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）。点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）投与が多い
低分子キナーゼ阻害薬small-molecule kinase inhibitor低分子キナーゼ阻害薬（small-molecule kinase inhibitor）small-molecule kinase inhibitor（低分子キナーゼ阻害薬）	細胞内ATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）など	イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、osimertinib、ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）など。経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）が多い
抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体）	抗原陽性細胞へ細胞傷害薬を送達	トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） deruxtecanなど

バイオマーカーと適応

腫瘍・標的	検査と治療原則
HER2陽性乳癌・胃癌	IHC、ISHで評価し抗HER2療法anti-HER2 therapy抗HER2療法（anti-HER2 therapy）anti-HER2 therapy（抗HER2療法）を選択
RAS野生型大腸癌	抗EGFR抗体anti-EGFR antibody抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体）の必要条件。原発部位など他因子も考慮
EGFR変異非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）	変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）に対応するEGFR阻害薬を選択
BRAF V600E	腫瘍種により併用法が異なる。大腸癌ではBRAF単独阻害では不十分
KIT/PDGFRA異常GIST	変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）に応じチロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）を選択

血管新生阻害と耐性

VEGF/VEGFR遮断は異常新生血管angiogenesis新生血管（angiogenesis）angiogenesis（新生血管）を抑えるが、腫瘍細胞を直接選択的に殺すとは限らない。治療中に標的変異、別経路の活性化、標的発現低下が生じ、獲得耐性acquired resistance獲得耐性（acquired resistance）acquired resistance（獲得耐性）となる。

💡 「標的薬は正常細胞を傷つけない」は誤りである。標的分子が正常組織にもあるため、皮膚、心臓、血管、肺などに機序特異的毒性が生じる。

まとめ

分子検査で標的と耐性因子を確認し、腫瘍種に応じた薬剤を選ぶ。
抗体は主に細胞外、低分子薬small-molecule drug低分子薬（small-molecule drug）small-molecule drug（低分子薬）は主に細胞内を狙う。
併用療法と再生検repeat biopsy再生検（repeat biopsy）repeat biopsy（再生検）・リキッドバイオプシーliquid biopsyリキッドバイオプシー（liquid biopsy）liquid biopsy（リキッドバイオプシー）が耐性克服に役立つ場合がある。