Biochemistry · 9/6

遺伝子発現の変化を介して代謝を調節する栄養素

Nutrients regulating metabolism through alterations in gene expression — L II

🧠 栄養素による代謝調節は「速い調節（rapid regulation：アロステリーallosteryアロステリー（allostery）allostery（アロステリー）・共有結合修飾covalent modification共有結合修飾（covalent modification）covalent modification（共有結合修飾））」だけでなく「遅い調節（転写因子による遺伝子発現の書き換え）」も担う、と読む。 PPAR・SREBP・ChREBP・LXRなどの核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）/転写因子が、脂質・糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）酵素の発現量そのものを変えることで、数時間〜数日単位の代謝適応metabolic adaptation代謝適応（metabolic adaptation）metabolic adaptation（代謝適応）を実現する。PGC-1α・サーチュインSirtuinsサーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン）・mTORC1が、この転写調節transcriptional regulation転写調節（transcriptional regulation）transcriptional regulation（転写調節）をエネルギー状態・栄養状態Malnutrition or obesity栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態）にリンクさせる統合ハブintegration hub統合ハブ（integration hub）integration hub（統合ハブ）として働く。

核内受容体による脂質・糖代謝調節

LXR（肝X受容体）とその標的

LXRはRXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体）、リガンドは9-cis-レチノイン酸retinoic acidレチノイン酸（retinoic acid）retinoic acid（レチノイン酸））とヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）を形成する核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）で、リガンドはオキシステロールoxysterolオキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール）である（05-08-metabolism-of-cholesterol-cholesterol-transport-in-the-circulation-l-i、05-09-biosynthesis-and-metabolism-of-bile-acids-importance-in-lipid-digestion参照）。

標的遺伝子target gene標的遺伝子（target gene）target gene（標的遺伝子）	機能
ABCA1, ABCG1	コレステロール排出cholesterol effluxコレステロール排出（cholesterol efflux）cholesterol efflux（コレステロール排出）（ABCG1はマクロファージのコレステロール・リン脂質輸送lipid transport脂質輸送（lipid transport）lipid transport（脂質輸送）、抗動脈硬化anti-atherosclerotic抗動脈硬化（anti-atherosclerotic）anti-atherosclerotic（抗動脈硬化）的）
ABCG5/G8（ヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体））	胆汁中コレステロール分泌
CYP7A1	コレステロールの胆汁酸への異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）（律速）
ApoE	—
LXRα自身	自己の発現を正に調節する珍しい例

SREBP・ChREBPと脂肪酸/コレステロール合成

転写因子	サブタイプSubtypeサブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ）	主な標的・組織	誘導因子
SREBP-1a, SREBP-1c	同一遺伝子、異なるプロモーター・第一エクソン	脂肪酸代謝fatty acid metabolism脂肪酸代謝（fatty acid metabolism）fatty acid metabolism（脂肪酸代謝）酵素（ACC、FASなど）	SREBP-1c：肝・脂肪組織で発現。LXR・インスリンが誘導、miR-33bが抑制的に関与（同じ遺伝子のイントロン由来）
SREBP-2	別遺伝子	コレステロール代謝cholesterol metabolismコレステロール代謝（cholesterol metabolism）cholesterol metabolism（コレステロール代謝）酵素（HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）、LDL受容体）	細胞内コレステロール低下時（05-08-metabolism-of-cholesterol-cholesterol-transport-in-the-circulation-l-iのSCAP-INSIG機構）
ChREBP（炭水化物応答性転写因子）	—	解糖・脂肪酸合成酵素fatty acid synthase (FAS)脂肪酸合成酵素（fatty acid synthase (FAS)）fatty acid synthase (FAS)（脂肪酸合成酵素）	高グルコース（糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）依存的）

PPARファミリー：脂質・糖恒常性の統合的制御

PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）は脂肪酸をリガンドとし、常にRXRとヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）でDNAに結合する核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）・転写因子。3つのアイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）が肝・筋・脂肪組織で協調して脂質・糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）を調節する。

アイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）	主な機能	発現組織
PPARα	脂肪酸の取り込み・輸送・酸化の刺激	肝、筋、心筋、腎皮質（05-05-mobilization-of-fatty-acids-in-adipose-tissue-and-its-regulation、05-06-oxidation-of-fatty-acids-ketone-bodies-l-i参照）
PPARβ/δ	酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）からの保護、脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）刺激	広範な組織
PPARγ	脂質貯蔵とインスリン感受性insulin sensitivityインスリン感受性（insulin sensitivity）insulin sensitivity（インスリン感受性）の調節、脂肪細胞分化adipocyte differentiation脂肪細胞分化（adipocyte differentiation）adipocyte differentiation（脂肪細胞分化）誘導	主に脂肪組織
ERR（エストロゲン関連受容体）	脂肪酸・糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）の刺激	酸化的組織

⭐ PPARリガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）には補因子（コアクチベーターcoactivatorコアクチベーター（coactivator）coactivator（コアクチベーター）、coactivator）が必須で、PGC-1αが代表格。受容体-リガンド複合体が完全な転写活性transcriptional activity転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性）を発揮するには、PGC-1αのようなコアクチベーターcoactivatorコアクチベーター（coactivator）coactivator（コアクチベーター）の動員が必要。PGC-1αはPPAR・ERRの活性を大きく左右する「増幅器amplifier増幅器（amplifier）amplifier（増幅器）」の役割を果たす。

PGC-1α：ミトコンドリア生合成・酸化代謝の統合コアクチベーター

PGC-1αはPPAR・ERRの共通コアクチベーターcoactivatorコアクチベーター（coactivator）coactivator（コアクチベーター）で、脂肪酸利用とミトコンドリア新生mitochondrial biogenesisミトコンドリア新生（mitochondrial biogenesis）mitochondrial biogenesis（ミトコンドリア新生）を強力に刺激する。

PGC-1αを活性化する刺激	内容
β-アドレナリン刺激adrenergic stimulationアドレナリン刺激（adrenergic stimulation）adrenergic stimulation（アドレナリン刺激）・cAMP	交感神経系sympathetic nervous system交感神経系（sympathetic nervous system）sympathetic nervous system（交感神経系）活性化
AMPK	エネルギー枯渇シグナル
Ca²⁺-カルモジュリンcalmodulinカルモジュリン（calmodulin）calmodulin（カルモジュリン）	筋収縮シグナル
NO、p38 MAPキナーゼ	—

💡 PGC-1αは「運動・寒冷・絶食」という異なる刺激を同じ出力（output：ミトコンドリア新生mitochondrial biogenesisミトコンドリア新生（mitochondrial biogenesis）mitochondrial biogenesis（ミトコンドリア新生）・脂肪酸利用）に変換するハブhubハブ（hub）hub（ハブ）。交感神経刺激（寒冷・運動）もAMPK（エネルギー枯渇）もCa²⁺（筋収縮）も、最終的にPGC-1αを介して同じ適応（酸化的代謝oxidative metabolism酸化的代謝（oxidative metabolism）oxidative metabolism（酸化的代謝）の増強）に収束する。

サーチュイン：NAD⁺依存性脱アセチル化酵素

サーチュインSirtuinsサーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン）はNAD⁺依存性の脱アセチル化酵素deacetylase脱アセチル化酵素（deacetylase）deacetylase（脱アセチル化酵素）で、エネルギー状態（NAD⁺/NADH比）を転写・代謝調節にリンクする。

サーチュインSirtuinsサーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン）	局在	主な標的
SIRT1	核	PGC-1α（脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）で活性化）
SIRT3–5	ミトコンドリア	長鎖アシルCoA脱水素酵素long-chain acyl-CoA dehydrogenase (LCAD)長鎖アシルCoA脱水素酵素（long-chain acyl-CoA dehydrogenase (LCAD)）long-chain acyl-CoA dehydrogenase (LCAD)（長鎖アシルCoA脱水素酵素）、イソクエン酸脱水素酵素isocitrate dehydrogenaseイソクエン酸脱水素酵素（isocitrate dehydrogenase）isocitrate dehydrogenase（イソクエン酸脱水素酵素）2（ICDH2）、PDH、電子伝達系electron transport chain電子伝達系（electron transport chain）electron transport chain（電子伝達系）酵素、尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）酵素、グルタミン酸脱水素酵素glutamate dehydrogenase (GDH)グルタミン酸脱水素酵素（glutamate dehydrogenase (GDH)）glutamate dehydrogenase (GDH)（グルタミン酸脱水素酵素）、β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリルglutarylグルタリル（glutaryl）glutaryl（グルタリル）CoA合成酵素

⭐ SIRT1によるPGC-1αの脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）がミトコンドリア機能を底上げする。 SIRT1はNAD⁺（＝高いNAD⁺/NADH比、絶食・カロリー制限状態を反映）を消費してPGC-1αを脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）・活性化し、酸化的代謝oxidative metabolism酸化的代謝（oxidative metabolism）oxidative metabolism（酸化的代謝）・ミトコンドリア新生mitochondrial biogenesisミトコンドリア新生（mitochondrial biogenesis）mitochondrial biogenesis（ミトコンドリア新生）を促進する。ミトコンドリア内のSIRT3–5は、β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）・クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）・尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）・電子伝達系electron transport chain電子伝達系（electron transport chain）electron transport chain（電子伝達系）の主要酵素を直接脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）して活性を調節する。

CREB：グルカゴンシグナルの転写への伝達

CREB（cAMP応答配列response element応答配列（response element）response element（応答配列）結合タンパク）はグルカゴン（cAMP経路）の効果を仲介mediate仲介（mediate）mediate（仲介）する転写因子で、糖新生関連遺伝子（PEPCKなど）の発現誘導induction of gene expression発現誘導（induction of gene expression）induction of gene expression（発現誘導）に関与する（04-06-gluconeogenesis-cori-cycle-regulation-of-glycolysis-and-gluconeogenesis参照）。

mTORC1：アミノ酸・エネルギー充足のセンサー

mTORC1（哺乳類mammal哺乳類（mammal）mammal（哺乳類）ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン）標的複合体1）は、アミノ酸・エネルギー・成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）シグナルを統合し、タンパク質合成・脂質合成を刺激する中心的なキナーゼ複合体。

flowchart TD
  A["アミノ酸充足（特に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucine'>ロイシン</span>）"]
  A --> B["リソソーム表面のv-ATPase-Ragulator複合体活性化"]
  B --> C["Rag GTPaseがGTP結合型に"]
  C --> D["mTORC1がリソソーム表面へ動員される"]
  D --> E["Rheb GTPaseが他の上流シグナル（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>成長因子</span>等）と統合しmTORC1を活性化"]
  E --> F["4E-BPリン酸化→eIF4Eから解離"]
  E --> G["S6キナーゼ活性化"]
  F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='translation initiation'>翻訳開始</span>複合体の形成促進"]
  G --> H
  H --> I["5'-TOP配列をもつmRNA（リボソームタンパク質・翻訳因子）の翻訳促進"]
  E --> J["rRNA転写（Pol I・III）促進 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribosome biogenesis'>リボソーム新生</span>"]

⭐ mTORC1は「材料（アミノ酸）が十分ならタンパク合成protein synthesisタンパク合成（protein synthesis）protein synthesis（タンパク合成）を進めてよい」というゴーサインSignサイン（Sign）Sign（サイン）。アミノ酸欠乏時はv-ATPase-Ragulator複合体が不活性でmTORC1はリソソームへ動員されず、ロイシンleucineロイシン（leucine）leucine（ロイシン）低値でLRS（ロイシルtRNA合成酵素leucyl-tRNA synthetase (LRS)ロイシルtRNA合成酵素（leucyl-tRNA synthetase (LRS)）leucyl-tRNA synthetase (LRS)（ロイシルtRNA合成酵素））も不活性。アミノ酸充足下でこの経路が働き、リボソーム新生ribosome biogenesisリボソーム新生（ribosome biogenesis）ribosome biogenesis（リボソーム新生）（翻訳能力そのものの増強）と個々のmRNA翻訳（4E-BP・S6K経由）の両方を促進する。

内臓脂肪と皮下脂肪の代謝的異質性

白色脂肪組織white adipose tissue (WAT)白色脂肪組織（white adipose tissue (WAT)）white adipose tissue (WAT)（白色脂肪組織）は機能的局在functional localization機能的局在（functional localization）functional localization（機能的局在）により内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）と皮下脂肪subcutaneous fat皮下脂肪（subcutaneous fat）subcutaneous fat（皮下脂肪）に分けられ、性差のある分布・代謝的意義をもつ（09-05-metabolic-syndrome-biochemistry-of-obesity-s-ii参照）。内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）は門脈系portal system門脈系（portal system）portal system（門脈系）を介して脂肪酸を直接肝へ送るため、遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）によるインスリン抵抗性の形成に強く寄与し、2型糖尿病・心血管疾患のリスクとより強く関連する。

まとめ

LXR（オキシステロールoxysterolオキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール））・SREBP-1c（脂肪酸合成）・SREBP-2（コレステロール合成）・ChREBP（糖依存）が脂質・糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）酵素の遺伝子発現を調節する。
PPARα/β/δ/γが肝・筋・脂肪組織で脂質利用と貯蔵を分担して制御し、PGC-1αが共通のコアクチベーターcoactivatorコアクチベーター（coactivator）coactivator（コアクチベーター）としてミトコンドリア新生mitochondrial biogenesisミトコンドリア新生（mitochondrial biogenesis）mitochondrial biogenesis（ミトコンドリア新生）を統合する。
サーチュインSirtuinsサーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン）（SIRT1核内、SIRT3–5ミトコンドリア）はNAD⁺依存的に代謝酵素metabolic enzyme (metabolizing enzyme)代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)）metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素）を脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）し、エネルギー状態と代謝を直接リンクする。
CREBはグルカゴンシグナルを、mTORC1はアミノ酸充足シグナルをそれぞれ遺伝子発現・翻訳制御に変換する。
内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）は門脈経由で肝に直接作用direct action直接作用（direct action）direct action（直接作用）し、代謝疾患リスクとより強く結びつく。