Biochemistry · 9/5
メタボリックシンドローム；肥満の生化学
Metabolic syndrome; biochemistry of obesity — S II
🧠 メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）は「内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）から漏れ出た遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）（free fatty acid、FFA）と炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）が、全身のインスリン抵抗性という悪循環を作る」病態として読む。 1988年にReavenが「シンドロームX（インスリン抵抗性症候群、insulin resistance syndrome）」として提唱した概念が起源。診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）を満たす複数の異常は独立した病気ではなく、内臓肥満visceral obesity内臓肥満（visceral obesity）visceral obesity（内臓肥満）とインスリン抵抗性という共通の根から枝分かれしている。
メタボリックシンドロームの定義と歴史
Reavenは1988年のBanting講演で「シンドロームX（インスリン抵抗性症候群）」として、インスリン抵抗性・耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）・腹部肥満abdominal obesity腹部肥満（abdominal obesity）abdominal obesity（腹部肥満）・HDL低下・トリグリセリド高値elevated triglyceridesトリグリセリド高値（elevated triglycerides）elevated triglycerides（トリグリセリド高値）・高血圧が集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇）する病態を記載した。現代の生活習慣Lifestyle生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣）（座位中心の生活・過栄養）とそれに伴う過剰な脂肪蓄積を反映する。メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）は内皮機能障害endothelial dysfunction内皮機能障害（endothelial dysfunction）endothelial dysfunction（内皮機能障害）・動脈硬化と関連し、心血管疾患・2型糖尿病のリスクを高める。LDL値だけでは捉えきれない心血管リスクの高い集団を同定することが、この診断概念の主な意義。
診断基準
以下のうち3項目以上（または治療中）で診断。
| 項目 | 基準の目安 |
|---|---|
| 腹囲高値waist circumference腹囲高値（waist circumference）waist circumference（腹囲高値） | 女性≥88 cm、男性≥102 cm |
| トリグリセリド高値elevated triglyceridesトリグリセリド高値（elevated triglycerides）elevated triglycerides（トリグリセリド高値） | — |
| HDL-コレステロール低値low HDL-cholesterolコレステロール低値（low HDL-cholesterol）low HDL-cholesterol（コレステロール低値） | — |
| 高血圧 | — |
| 空腹時血糖高値fasting hyperglycemia空腹時血糖高値（fasting hyperglycemia）fasting hyperglycemia（空腹時血糖高値） | — |
⭐ 内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）は皮下脂肪subcutaneous fat皮下脂肪（subcutaneous fat）subcutaneous fat（皮下脂肪）より強くメタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）と関連する。 CTが内臓脂肪面積visceral fat area内臓脂肪面積（visceral fat area）visceral fat area（内臓脂肪面積）測定のゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード）だが、放射線被曝radiation exposure放射線被曝（radiation exposure）radiation exposure（放射線被曝）を避けたい場合はMRIが代替となる。
病態生理：遊離脂肪酸から始まる悪循環
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visceral fat'>内臓脂肪</span>の蓄積<br>accumulation of visceral fat"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FFA'>遊離脂肪酸</span>の門脈への放出増加"]
B --> C["肝：VLDL産生増加、LDL粒子数増加"]
B --> D["筋：インスリン刺激性グルコース取り込み阻害<br>insulin-stimulated glucose uptake↓<br>（グリコーゲン分配↓、TAG蓄積↑）"]
D --> E["血糖・FFA上昇 → 膵<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>増加 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperinsulinemia'>高インスリン血症</span><br>hyperinsulinemia"]
E --> F["Na⁺再吸収増加・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sympathetic activation'>交感神経活性化</span> → 高血圧"]
A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>・マクロファージからIL-6・TNF-α分泌増加"]
G --> H["インスリン抵抗性増悪、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>促進（FFAさらに増加）"]
G --> I["肝：糖産生増加・VLDL産生増加、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrinogen'>線維素原</span>産生増加"]
G --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>：PAI-1産生増加 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombotic tendency'>血栓傾向</span><br>thrombotic tendency"]
G --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adiponectin'>アディポネクチン</span>（抗炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin sensitivity'>インスリン感受性</span>増強）産生低下<br>adiponectin↓"]各要素の役割
| 因子 | 由来 | 効果 |
|---|---|---|
| 遊離脂肪酸FFA遊離脂肪酸（FFA）FFA（遊離脂肪酸） | 内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） | 筋インスリン感受性insulin sensitivityインスリン感受性（insulin sensitivity）insulin sensitivity（インスリン感受性）↓、肝VLDL産生↑ |
| 高インスリン血症hyperinsulinemia高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症） | 代償性膵分泌compensatory pancreatic secretion代償性膵分泌（compensatory pancreatic secretion）compensatory pancreatic secretion（代償性膵分泌） | Na⁺再吸収↑・交感神経活性↑ → 高血圧に寄与 |
| IL-6・TNF-α | 脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞）・単球由来マクロファージmonocyte-derived macrophage単球由来マクロファージ（monocyte-derived macrophage）monocyte-derived macrophage（単球由来マクロファージ） | インスリン抵抗性↑、脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）↑、肝の糖産生・VLDL産生↑、線維素原fibrinogen線維素原（fibrinogen）fibrinogen（線維素原）・CRP産生↑ |
| PAI-1 | 脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） | 血栓性素因thrombophilia血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因）（thrombogenic predisposition、線溶阻害） |
| アディポネクチンadiponectinアディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン）低下 | 脂肪組織（機能低下） | 抗炎症・インスリン感作作用の喪失loss of insulin-sensitizing action喪失（loss of insulin-sensitizing action）loss of insulin-sensitizing action（喪失） |
⚠️ 炎症と血栓傾向prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向）はメタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）の「隠れた顔」。 古典的な5項目（腹囲abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)）abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲）・TG・HDL・血圧・血糖）の背後で、サイトカイン介在の慢性炎症状態chronic inflammatory state慢性炎症状態（chronic inflammatory state）chronic inflammatory state（慢性炎症状態）とPAI-1介在の血栓傾向prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向）が同時に進行しており、心血管疾患リスクの実質的な上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）要因になる。
症例からの視点
無症状の57歳男性CEOで、軽い運動習慣があるにもかかわらず軽度のLDL高値・高血圧の既往をもつ例が症例として扱われる——生活習慣Lifestyle生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣）による部分的な代償があっても、内臓肥満visceral obesity内臓肥満（visceral obesity）visceral obesity（内臓肥満）に伴う代謝異常の集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇）は完全には打ち消せないことを示す典型像。
肥満の生化学— 統合的理解
肥満はエネルギー摂取と消費の慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）な不均衡から生じ、以下の経路が絡み合う。
- 脂肪動員fat mobilization脂肪動員（fat mobilization）fat mobilization（脂肪動員）・貯蔵の調節異常: ホルモン感受性リパーゼhormone-sensitive lipase (HSL)ホルモン感受性リパーゼ（hormone-sensitive lipase (HSL)）hormone-sensitive lipase (HSL)（ホルモン感受性リパーゼ）・ATGLの調節異常（05-05-mobilization-of-fatty-acids-in-adipose-tissue-and-its-regulation）。
- 脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞）由来ホルモン（アディポカインadipokinesアディポカイン（adipokines）adipokines（アディポカイン）、adipokine）の不均衡: レプチン抵抗性leptin resistanceレプチン抵抗性（leptin resistance）leptin resistance（レプチン抵抗性）、アディポネクチンadiponectinアディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン）低下、炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）増加。
- 異所性脂肪沈着ectopic fat異所性脂肪沈着（ectopic fat）ectopic fat（異所性脂肪沈着）: 肝（脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）、fatty liver）・筋への脂質蓄積lipid accumulation脂質蓄積（lipid accumulation）lipid accumulation（脂質蓄積）がそれぞれの組織でインスリンシグナルを障害する。
- 甲状腺ホルモン・熱産生系thermogenesis熱産生系（thermogenesis）thermogenesis（熱産生系）の関与: BAT機能・UCPを介したエネルギー消費energy expenditureエネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）の調節（09-07-regulatory-and-adaptation-signals-and-their-mechanism-of-action）。
まとめ
- メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）はReavenの「シンドロームX」に起源し、インスリン抵抗性・腹部肥満abdominal obesity腹部肥満（abdominal obesity）abdominal obesity（腹部肥満）・脂質異常・高血圧の集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇）として定義される。診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）の意義はLDL単独では捉えられない心血管リスク集団の同定。
- 内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）から放出される遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）が筋インスリン抵抗性・肝VLDL産生増加を引き起こす。
- 脂肪組織・マクロファージ由来のIL-6・TNF-αが炎症性素因を、PAI-1が血栓性素因thrombophilia血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因）を、アディポネクチンadiponectinアディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン）低下がインスリン感作の喪失をもたらす。
- これらは独立した異常ではなく、内臓肥満visceral obesity内臓肥満（visceral obesity）visceral obesity（内臓肥満）とインスリン抵抗性という共通の病態生理から派生する。