急性・慢性肝疾患

🧠 肝疾患は「肝が担う代謝機能を、機能ごとに一つずつ止めていく」実験として読むと理解しやすい。 肝は糖質・脂質・アミノ酸/アンモニア代謝、タンパク合成protein synthesisタンパク合成（protein synthesis）protein synthesis（タンパク合成）、薬物/ホルモン代謝hormone metabolismホルモン代謝（hormone metabolism）hormone metabolism（ホルモン代謝）、ビリルビン代謝Bilirubin Metabolismビリルビン代謝（Bilirubin Metabolism）Bilirubin Metabolism（ビリルビン代謝）を一手に担う中央処理拠点。肝に予備能力reserve capacity予備能力（reserve capacity）reserve capacity（予備能力）があるため軽度傷害は症状に出にくいが、進行するとどの機能から破綻するかで臨床像が決まる。急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）の症例を通じて、脳・肝・全身代謝の相互依存を統合的に理解する。

肝の中心的役割と予備能力

肝は代謝恒常性metabolic homeostasis代謝恒常性（metabolic homeostasis）metabolic homeostasis（代謝恒常性）維持の中枢で、以下の機能を担う：①糖質の中間代謝intermediary metabolism中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）、②脂肪酸・TAG・コレステロール代謝cholesterol metabolismコレステロール代謝（cholesterol metabolism）cholesterol metabolism（コレステロール代謝）の調節、③アミノ酸・アンモニア代謝、④タンパク質・糖タンパクの合成と分解、⑤薬物・ホルモンの代謝と分解、⑥ポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）・ビリルビンの代謝。肝は大きな予備能力reserve capacity予備能力（reserve capacity）reserve capacity（予備能力）をもつため、軽度〜中等度の細胞傷害は測定可能な機能変化として現れないことがある。機能ごとの感受性の違いにより、傷害の性質・程度に応じて多様な障害パターンが生じる。

脂質代謝の障害

• 正常では、肝が取り込む脂肪酸の大半は食事由来。TAGへのエステル化esterificationエステル化（esterification）esterification（エステル化）・コレステロールとのエステル化esterificationエステル化（esterification）esterification（エステル化）・リン脂質への組み込みを経て、大半は輸出用（リポタンパク〈lipoprotein〉形成を要する）。アポリポタンパクapolipoproteinアポリポタンパク（apolipoprotein）apolipoprotein（アポリポタンパク）合成（＝タンパク合成protein synthesisタンパク合成（protein synthesis）protein synthesis（タンパク合成））がTAG分泌に必須である点が重要。
• 胆汁うっ滞性疾患cholestatic liver disease胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease）cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患）を除き、慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患）でリポタンパク・コレステロール代謝cholesterol metabolismコレステロール代謝（cholesterol metabolism）cholesterol metabolism（コレステロール代謝）の臨床的に有意な変化は通常みられない。

脂肪肝

コレステロール代謝の異常

重症肝障害では血清総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）が低下しうる（合成低下・アポタンパクapoproteinアポタンパク（apoprotein）apoprotein（アポタンパク）合成低下）。一方、胆汁うっ滞（肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）/肝外extrahepatic肝外（extrahepatic）extrahepatic（肝外））では血清総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）が著明に上昇する。原発性胆汁性肝硬変primary biliary cirrhosis原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）primary biliary cirrhosis（原発性胆汁性肝硬変）では血清遊離コレステロールfree cholesterol遊離コレステロール（free cholesterol）free cholesterol（遊離コレステロール）・LDLが上昇しHDLは低下——これは肝LCAT産生低下（コレステロールエステル化障害impaired cholesterol esterificationコレステロールエステル化障害（impaired cholesterol esterification）impaired cholesterol esterification（コレステロールエステル化障害））に関連しうる。

アミノ酸・アンモニア代謝

肝は主要なアミノ酸変換の場。門脈経由で入るアミノ酸の大半は尿素に異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）される（分枝鎖アミノ酸branched-chain amino acid, BCAA分枝鎖アミノ酸（branched-chain amino acid, BCAA）branched-chain amino acid, BCAA（分枝鎖アミノ酸）BCAAを除く——BCAAは主に骨格筋で利用される）。

💡 芳香族アミノ酸aromatic amino acid芳香族アミノ酸（aromatic amino acid）aromatic amino acid（芳香族アミノ酸）↑・BCAA正常〜低下、が肝性の血漿アミノ酸パターン。 通常肝で代謝される芳香族アミノ酸aromatic amino acid芳香族アミノ酸（aromatic amino acid）aromatic amino acid（芳香族アミノ酸）は肝障害で血中上昇、主に骨格筋で処理されるBCAAは正常に近い値を保つ。この比の変化は肝性脳症の病態と関連づけられる。

肝でのアミノ酸異化amino acid catabolismアミノ酸異化（amino acid catabolism）amino acid catabolism（アミノ酸異化）は、アミノ基転移transaminationアミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移）（アミノトランスフェラーゼ、AST=GOTが最もよく研究され肝障害で血中上昇）と脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）（グルタミン酸脱水素酵素glutamate dehydrogenase (GDH)グルタミン酸脱水素酵素（glutamate dehydrogenase (GDH)）glutamate dehydrogenase (GDH)（グルタミン酸脱水素酵素）〈glutamate dehydrogenase〉、グリシン開裂系glycine cleavage systemグリシン開裂系（glycine cleavage system）glycine cleavage system（グリシン開裂系）〈glycine cleavage system〉、セリンデヒドラターゼserine dehydrataseセリンデヒドラターゼ（serine dehydratase）serine dehydratase（セリンデヒドラターゼ）〈serine dehydratase〉、プリンヌクレオチド回路purine nucleotide cycleプリンヌクレオチド回路（purine nucleotide cycle）purine nucleotide cycle（プリンヌクレオチド回路）酵素）の2大反応からなる（07-03-elimination-of-ammonia-s-ii参照）。

アンモニアの由来と肝不全での蓄積

尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）の最終段（アルギナーゼarginaseアルギナーゼ（arginase）arginase（アルギナーゼ）による尿素形成）は不可逆。進行した肝疾患では尿素合成が低下し、血中尿素窒素blood urea nitrogen (BUN)血中尿素窒素（blood urea nitrogen (BUN)）blood urea nitrogen (BUN)（血中尿素窒素）の顕著な低下を伴うNH₃蓄積という不吉な徴候を呈する（腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）の合併でこの所見が覆い隠されうる）。

⚠️ 腎・腸のアンモニア産生も肝性高アンモニア血症hepatic hyperammonemia肝性高アンモニア血症（hepatic hyperammonemia）hepatic hyperammonemia（肝性高アンモニア血症）の管理に直結する。 尿素の約25%は腸管に拡散し細菌ウレアーゼでNH₃に変換され（腸内細菌による未吸収アミノ酸/タンパクの脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）も寄与）、門脈経由で肝へ戻り再度尿素化される。腎もグルタミン脱アミノ化glutamine deaminationグルタミン脱アミノ化（glutamine deamination）glutamine deamination（グルタミン脱アミノ化）でアンモニアを産生する。門脈圧亢進では側副血行路collateral circulation側副血行路（collateral circulation）collateral circulation（側副血行路）がこの循環をバイパスし（門脈-体循環シャントportosystemic shunt門脈-体循環シャント（portosystemic shunt）portosystemic shunt（門脈-体循環シャント））、アンモニアが直接全身循環systemic circulation全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環）に入る。

血中アンモニア上昇の機序: 腸管内タンパク過剰、腎機能低下、尿素合成低下、中枢性過換気central hyperventilation中枢性過換気（central hyperventilation）central hyperventilation（中枢性過換気）（→アルカローシス→腎でのH⁺利用能availability利用能（availability）availability（利用能）低下→NH₃が腎静脈renal vein腎静脈（renal vein）renal vein（腎静脈）へ移行）、門脈-体循環シャントportosystemic shunt門脈-体循環シャント（portosystemic shunt）portosystemic shunt（門脈-体循環シャント）。血中アンモニア高値は肝性脳症の程度と相関し、アンモニア低下は臨床的改善につながる。

タンパク質合成と分解

肝は体全体で最も高い単位重量あたりタンパク合成protein synthesisタンパク合成（protein synthesis）protein synthesis（タンパク合成）速度をもつ（総タンパク量では筋肉が最大だが）。

• アルブミン: 約12 g/日産生（肝タンパク合成protein synthesisタンパク合成（protein synthesis）protein synthesis（タンパク合成）の25%、輸出タンパクの50%）。血漿膠質浸透圧plasma oncotic pressure血漿膠質浸透圧（plasma oncotic pressure）plasma oncotic pressure（血漿膠質浸透圧）の維持、多くの物質（ホルモン・脂肪酸・微量金属〈trace metal〉・ビリルビン等）の結合輸送を担う。
• 凝固因子: フィブリノゲン、プロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）、第V・VII・IX・X因子など。第II・VII・IX・X因子はビタミンK依存性で、正常な腸管脂肪吸収に依存する（ビタミンKが肝小胞体hepatic microsome肝小胞体（hepatic microsome）hepatic microsome（肝小胞体）の酵素系を活性化し、γ-カルボキシグルタミン酸γ-carboxyglutamate (Gla)カルボキシグルタミン酸（γ-carboxyglutamate (Gla)）γ-carboxyglutamate (Gla)（カルボキシグルタミン酸）形成を触媒）。
• 低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）は主に合成低下による（分解速度低下で部分的に代償されるが、フィブリノゲンなど他のタンパクはむしろ分解が速まることがあり、代償は一様ではない）。

⚠️ 凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）の原因鑑別：ビタミンK欠乏vitamin K deficiencyビタミンK欠乏（vitamin K deficiency）vitamin K deficiency（ビタミンK欠乏） vs 肝細胞機能不全hepatocellular dysfunction肝細胞機能不全（hepatocellular dysfunction）hepatocellular dysfunction（肝細胞機能不全）。 脂肪吸収障害fat malabsorption脂肪吸収障害（fat malabsorption）fat malabsorption（脂肪吸収障害）（胆汁うっ滞など）によるビタミンK欠乏vitamin K deficiencyビタミンK欠乏（vitamin K deficiency）vitamin K deficiency（ビタミンK欠乏）が原因なら、非経口ビタミンK投与でプロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）値が補正されうる。肝細胞機能自体の障害が原因の場合は、外因性ビタミンKを与えてもプロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）合成は改善しない——この反応性の違いが鑑別診断differential diagnosis鑑別診断（differential diagnosis）differential diagnosis（鑑別診断）に使われる。

生体異物代謝と肝疾患

水溶性物質は尿・胆汁中に未変化のまま排泄されるが、脂溶性化合物lipophilic compound脂溶性化合物（lipophilic compound）lipophilic compound（脂溶性化合物）は生体異物代謝xenobiotic metabolism生体異物代謝（xenobiotic metabolism）xenobiotic metabolism（生体異物代謝）（13-01-characterization-and-classification-of-biotransformation-reactionsのPhase I/II反応）で処理される必要がある。慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患）では：門脈-体循環シャントportosystemic shunt門脈-体循環シャント（portosystemic shunt）portosystemic shunt（門脈-体循環シャント）による薬物の「初回通過効果first-pass effect初回通過効果（first-pass effect）first-pass effect（初回通過効果）」低下、肝内血行動態intrahepatic hemodynamics肝内血行動態（intrahepatic hemodynamics）intrahepatic hemodynamics（肝内血行動態）の乱れによる薬物クリアランス低下、低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）による遊離型薬物free (unbound) drug遊離型薬物（free (unbound) drug）free (unbound) drug（遊離型薬物）濃度上昇、そしてミクロソーム酵素（Phase I/II）活性低下による薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）・排泄の遅延——これらが治療域と中毒域toxic range中毒域（toxic range）toxic range（中毒域）の幅を狭め、投与量調整を必要とする。

ホルモン代謝

肝は多くのホルモンの不活化・修飾を担う：インスリン・グルカゴンはタンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）で、T3/T4は脱ヨウ素化deiodination脱ヨウ素化（deiodination）deiodination（脱ヨウ素化）で、ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）はテトラヒドロ誘導体化後グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）で不活化される。

💡 性ホルモン代謝hormone metabolismホルモン代謝（hormone metabolism）hormone metabolism（ホルモン代謝）異常が慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患）の身体徴候を説明する。 テストステロン代謝異常・エストロゲン蓄積（門脈-体循環シャントportosystemic shunt門脈-体循環シャント（portosystemic shunt）portosystemic shunt（門脈-体循環シャント）によるテストステロン/アンドロステンジオンandrostenedioneアンドロステンジオン（androstenedione）androstenedione（アンドロステンジオン）の末梢でのエストロゲンへの変換増加を含む）が、クモ状血管腫spider angiomaクモ状血管腫（spider angioma）spider angioma（クモ状血管腫）・腋毛axillary hair腋毛（axillary hair）axillary hair（腋毛）/恥毛pubarche恥毛（pubarche）pubarche（恥毛）脱落・精巣萎縮testicular atrophy精巣萎縮（testicular atrophy）testicular atrophy（精巣萎縮）・女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）の機序として想定される。エストロゲンは胆汁酸排泄acid excretion酸排泄（acid excretion）acid excretion（酸排泄）も直接障害しうる。

急性肝不全の症例：栄養管理の生化学

症例の要旨: ウイルス性肝炎viral hepatitisウイルス性肝炎（viral hepatitis）viral hepatitis（ウイルス性肝炎）患者の手術中に針刺し事故needlestick injury針刺し事故（needlestick injury）needlestick injury（針刺し事故）を受けた外科医が、急性・広範な肝細胞破壊HLA-DR3/DR4細胞破壊（HLA-DR3/DR4）HLA-DR3/DR4（細胞破壊）に陥った。生存には、肝が担うエネルギー代謝Energy Metabolismエネルギー代謝（Energy Metabolism）Energy Metabolism（エネルギー代謝）機能を栄養管理チームが約1週間代clonic間代（clonic）clonic（間代）行する必要があった。

正常な肝が担うエネルギー代謝機能（失われる機能）

グリコーゲン/タンパクからのグルコース産生、絶食時の脂肪酸からのケトン体産生ketogenesisケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生）、循環血中乳酸circulating lactate循環血中乳酸（circulating lactate）circulating lactate（循環血中乳酸）の除去、アミノ酸分解由来アンモニアの尿素への解毒。

病態生理（何が起こるか）

肝不全では低インスリン状態を反映し：低血糖（脳のエネルギー危機）、脂肪組織からの脂肪酸放出増加、タンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）による血中アミノ酸増加、乳酸蓄積、尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）活性低下によるアンモニア蓄積が同時に生じる。

治療の論理

flowchart TD
  A["肝不全：ケトン体もグルコースもほぼ供給できない"]
  A --> B["単純にグルコース投与すると？"]
  B --> C["赤血球・筋等からの乳酸産生は続くが、肝が乳酸→グルコースの再変換ができない"]
  C --> D["乳酸が蓄積、20 mmol/L超で致死的になりうる"]
  D --> E["脳は血中乳酸が高値（5–10 mmol/L）かつ血糖が低値（1–2 mmol/L）なら乳酸を燃料にできる"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>：血中乳酸を5–10 mmol/Lに保つ速度でグルコースを静注<br>（乳酸が上がれば減量、下がれば増量）"]
  A --> G["アンモニア問題：低インスリンによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proteolysis'>タンパク分解</span>でアミノ酸/アンモニアが増加"]
  G --> H["インスリンを投与し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proteolysis'>タンパク分解</span>を抑制<br>（同時にTAG分解も抑制）"]
  H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='essential amino acid'>必須アミノ酸</span>のケト酸類似体を補い、アンモニア産生をさらに抑制"]

⭐ 「乳酸を悪者にせず燃料として使う」という逆転の発想が核心。 保存的管理conservative management保存的管理（conservative management）conservative management（保存的管理）での大量肝不全の死亡率はほぼ100%。単純なグルコース投与は乳酸蓄積という新たな致死的問題を生むが、脳は高乳酸・低血糖の条件下で乳酸を直接燃料にできるという生化学的事実を利用し、乳酸濃度を指標にグルコース投与速度dosing rate投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度）を調整する、という合理的な栄養管理戦略が導かれる。同時にインスリン投与でタンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）（→アンモニア産生）と脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）を同時に抑制する。

まとめ

• 肝は予備能力reserve capacity予備能力（reserve capacity）reserve capacity（予備能力）が大きいため軽度傷害は症状に出にくいが、進行すると機能ごとに破綻パターンが現れる。
• 脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）はアポタンパクapoproteinアポタンパク（apoprotein）apoprotein（アポタンパク）合成障害（VLDL形成不能）や脂肪酸流入増加で起こる。胆汁うっ滞ではコレステロール・LDLが上昇しHDLは低下（LCAT産生低下）。
• 肝性脳症は血中アンモニア高値と相関。門脈-体循環シャントportosystemic shunt門脈-体循環シャント（portosystemic shunt）portosystemic shunt（門脈-体循環シャント）・腎/腸のアンモニア産生・尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）機能低下が寄与する。
• 低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）・凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）（特にビタミンK依存性因子）は肝合成能低下を反映し、ビタミンK反応性で原因（吸収障害malabsorption吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害） vs 肝細胞障害hepatocellular injury肝細胞障害（hepatocellular injury）hepatocellular injury（肝細胞障害））を鑑別できる。
• 生体異物・ホルモン代謝hormone metabolismホルモン代謝（hormone metabolism）hormone metabolism（ホルモン代謝）の障害は薬物治療域の狭小化や内分泌様症状（女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）等）を説明する。
• 急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）の栄養管理は、脳の乳酸利用能availability利用能（availability）availability（利用能）を活かしたグルコース+インスリン療法という合理的アプローチで理解できる。