Biochemistry · 7/3

アンモニアの排泄

Elimination of ammonia — S II

応用トピック: 急性肝不全

🧠 アンモニア排泄ammonia eliminationアンモニア排泄（ammonia elimination）ammonia elimination（アンモニア排泄）は「あらゆる経路からアンモニアをグルタミン酸/グルタミンに集めて肝へ運び、オルニチン回路ornithine cycleオルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路）で尿素に変える」1本の川として読む。直接脱アミノ化direct deamination直接脱アミノ化（direct deamination）direct deamination（直接脱アミノ化）・間接脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）（indirect deamination；トランスデアミネーションtransdeaminationトランスデアミネーション（transdeamination）transdeamination（トランスデアミネーション））・プリンヌクレオチド回路purine nucleotide cycleプリンヌクレオチド回路（purine nucleotide cycle）purine nucleotide cycle（プリンヌクレオチド回路）という3つの支流がすべて肝に合流し、オルニチン回路ornithine cycleオルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路）で無害な尿素へ変換される。肝小葉hepatic lobule肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉）内の周辺帯periportal zone周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯）と中心帯pericentral zone中心帯（pericentral zone）pericentral zone（中心帯）の分業が仕上げの精度を上げる。

アンモニアの発生源（肝）

肝で処理されるアンモニアは複数の経路から供給される。

経路	内容
腸由来	腸内細菌のグルタミナーゼglutaminaseグルタミナーゼ（glutaminase）glutaminase（グルタミナーゼ）・ウレアーゼ活性
肝トランスデアミネーションtransdeaminationトランスデアミネーション（transdeamination）transdeamination（トランスデアミネーション）	下記参照
肝プリンヌクレオチド回路purine nucleotide cycleプリンヌクレオチド回路（purine nucleotide cycle）purine nucleotide cycle（プリンヌクレオチド回路）	下記参照
肝の直接脱アミノ化direct deamination直接脱アミノ化（direct deamination）direct deamination（直接脱アミノ化）	Ser, Gly, Thr, His、アミノ酸オキシダーゼ

トランスデアミネーション：間接的脱アミノ化

多くのアミノ酸は、直接アンモニアを遊離するのではなく、2段階でアンモニアを外す。

flowchart TD
  A["アミノ酸 + α-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate (α-KG)'>ケトグルタル酸</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transaminase/aminotransferase'>アミノ基転移酵素</span>（PLP依存）"]
  B --> C["α-ケト酸（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbon skeleton'>炭素骨格</span>）+ グルタミン酸"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GDH'>グルタミン酸脱水素酵素</span><br>NAD(P)⁺依存"]
  D --> E["α-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate (α-KG)'>ケトグルタル酸</span> + NH₃"]

アミノ基転移transaminationアミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移）: 各アミノ酸のアミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）をα-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate (α-KG)ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)）alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸）に転移しグルタミン酸を生成（07-02-the-biological-significance-of-transamination-measurement-of）。
酸化的脱アミノ化oxidative deamination酸化的脱アミノ化（oxidative deamination）oxidative deamination（酸化的脱アミノ化）: グルタミン酸脱水素酵素glutamate dehydrogenase (GDH)グルタミン酸脱水素酵素（glutamate dehydrogenase (GDH)）glutamate dehydrogenase (GDH)（グルタミン酸脱水素酵素）がグルタミン酸からNH₃を遊離し、α-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate (α-KG)ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)）alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸）を再生する。

💡 2段階に分けることで、多様なアミノ酸のアミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）を「1つの酵素」だけでアンモニアに変換できる。各アミノ酸ごとに脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）酵素を用意する必要がなく、代謝的に効率的。

プリンヌクレオチド回路：Aspを介した間接的脱アミノ化

骨格筋などで、グルタミン酸のアミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）はいったんアスパラギン酸aspartateアスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）に転移され、プリンヌクレオチド回路purine nucleotide cycleプリンヌクレオチド回路（purine nucleotide cycle）purine nucleotide cycle（プリンヌクレオチド回路）を介してアンモニアとして遊離される（IMP⇄AMPの変換を利用）。この経路はフマル酸fumarateフマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸）も産生し、運動時の骨格筋でのアンモニア産生・エネルギー供給に関わる。

直接脱アミノ化

特定のアミノ酸は、アミノ基転移transaminationアミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移）を介さず直接アンモニアを遊離する。

アミノ酸	酵素
セリン	セリンデヒドラターゼserine dehydrataseセリンデヒドラターゼ（serine dehydratase）serine dehydratase（セリンデヒドラターゼ）
グリシン	グリシン開裂系glycine cleavage systemグリシン開裂系（glycine cleavage system）glycine cleavage system（グリシン開裂系）
ヒスチジンhistidineヒスチジン（histidine）histidine（ヒスチジン）	ヒスチジンアンモニアリアーゼhistidine ammonia-lyaseヒスチジンアンモニアリアーゼ（histidine ammonia-lyase）histidine ammonia-lyase（ヒスチジンアンモニアリアーゼ）
各種アミノ酸	アミノ酸オキシダーゼ（O₂・H₂O₂を生じる）

💡 D-アミノ酸酸化酵素はアストロサイトのD-セリン代謝に、L-アミノ酸酸化酵素はヘビ毒snake venomヘビ毒（snake venom）snake venom（ヘビ毒）に見られる特殊な例。アミノ酸オキシダーゼは通常のL-アミノ酸代謝だけでなく、こうした特殊な生理・病態にも関わる。

オルニチン（尿素）回路

肝細胞で、上記すべての経路由来のアンモニアがオルニチン回路ornithine cycleオルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路）に入り尿素に変換される。ミトコンドリアと細胞質にまたがる回路。

flowchart TD
  A["NH₃ + CO₂ + 2ATP<br>（カルバモイルリン酸合成酵素I、ミトコンドリア）"]
  A --> B["カルバモイルリン酸"]
  B --> C["オルニチン + カルバモイルリン酸 → シトルリン（ミトコンドリア）"]
  C --> D["シトルリン（細胞質へ）+ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span> → アルギニノ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinic acid'>コハク酸</span>"]
  D --> E["アルギニノ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinic acid'>コハク酸</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span> + <span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarate'>フマル酸</span>"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginase'>アルギナーゼ</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span> → 尿素 + オルニチン（回路再開）"]

回路に入るアンモニアの一部は、アスパラギン酸aspartateアスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）として（アミノ基転移transaminationアミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移）を介し）供給される（回路は正味2つの窒素原子を尿素に組み込む：1つはNH₃直接、もう1つはアスパラギン酸aspartateアスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）経由）。
フマル酸fumarateフマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸）の運命: オルニチン回路ornithine cycleオルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路）で生じたフマル酸fumarateフマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸）は、クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）中間体としてリンゴ酸malateリンゴ酸（malate）malate（リンゴ酸）・オキサロ酢酸oxaloacetateオキサロ酢酸（oxaloacetate）oxaloacetate（オキサロ酢酸）を経てグルコース新生（糖新生）・アスパラギン酸aspartateアスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）再生・エネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）の3方向に使われる。

調節：アンモニア産生への適応

N-アセチルグルタミン酸N-acetylglutamateN-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate）N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸）がカルバモイルリン酸合成酵素I（carbamoyl phosphate synthetase I）の必須アロステリック活性化因子obligatory allosteric activator必須アロステリック活性化因子（obligatory allosteric activator）obligatory allosteric activator（必須アロステリック活性化因子）（アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）から合成が促進される）。
アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）は回路の律速的な調節にも関わり、食後の血漿アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）濃度上昇が経路を活性化する一因となる。
アグマチンagmatineアグマチン（agmatine）agmatine（アグマチン）（Argの脱炭酸decarboxylation脱炭酸（decarboxylation）decarboxylation（脱炭酸）産物）も調節因子として関与しうる。

肝小葉内の分業：周辺帯 vs 中心帯

肝小葉hepatic lobule肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉）は、門脈側（周辺帯periportal zone周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯））と中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）側（中心帯pericentral zone中心帯（pericentral zone）pericentral zone（中心帯））で異なる代謝プロファイルmetabolic profile代謝プロファイル（metabolic profile）metabolic profile（代謝プロファイル）をもつ「2段構えのアンモニア処理システム」を形成する。

帯	主な酵素・経路	pH・アンモニア条件
周辺帯periportal zone周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯）	オルニチン回路ornithine cycleオルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路）（尿素合成）	高濃度アンモニアに対応、親和性は低いが処理能力大
中心帯pericentral zone中心帯（pericentral zone）pericentral zone（中心帯）	グルタミン合成酵素glutamine synthetaseグルタミン合成酵素（glutamine synthetase）glutamine synthetase（グルタミン合成酵素）（グルタミン酸+NH₃→グルタミン）	周辺帯periportal zone周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯）を通り抜けた低濃度の残存アンモニアを高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）で捕捉

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal venous blood'>門脈血</span>（高アンモニア濃度）"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periportal zone'>周辺帯</span>肝細胞：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine cycle'>オルニチン回路</span>で大部分を尿素に"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericentral zone'>中心帯</span>肝細胞：残存NH₃を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamine synthetase'>グルタミン合成酵素</span>で捕捉<br>（pH↓で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine cycle'>オルニチン回路</span>↓、グルタミン合成↑）"]
  C --> D["血中へ：尿素（大部分）＋グルタミン（安全な形で運搬）"]

⭐ 「粗い高容量high volume (hypervolemic)高容量（high volume (hypervolemic)）high volume (hypervolemic)（高容量）処理→精密な低濃度掃除」の2段階システム。 周辺帯periportal zone周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯）の尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）は親和性が低いが処理能力が大きく大部分のアンモニアを片付ける。中心帯pericentral zone中心帯（pericentral zone）pericentral zone（中心帯）のグルタミン合成酵素glutamine synthetaseグルタミン合成酵素（glutamine synthetase）glutamine synthetase（グルタミン合成酵素）は親和性が高く、周辺帯periportal zone周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯）の「取りこぼし」を捕まえる安全装置として働く。pH低下は尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）を抑えグルタミン合成を促す方向に働く。

まとめ

アンモニアは腸由来（グルタミナーゼglutaminaseグルタミナーゼ（glutaminase）glutaminase（グルタミナーゼ）・ウレアーゼ）・肝トランスデアミネーションtransdeaminationトランスデアミネーション（transdeamination）transdeamination（トランスデアミネーション）・プリンヌクレオチド回路purine nucleotide cycleプリンヌクレオチド回路（purine nucleotide cycle）purine nucleotide cycle（プリンヌクレオチド回路）・直接脱アミノ化direct deamination直接脱アミノ化（direct deamination）direct deamination（直接脱アミノ化）など複数経路から発生し、すべて肝に集約される。
トランスデアミネーションtransdeaminationトランスデアミネーション（transdeamination）transdeamination（トランスデアミネーション）はアミノ基転移transaminationアミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移）＋GDHの2段階で、多様なアミノ酸のアミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）を効率的にアンモニアに変換する。
オルニチン回路ornithine cycleオルニチン回路（ornithine cycle）ornithine cycle（オルニチン回路）はNH₃とアスパラギン酸aspartateアスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）由来の窒素を尿素に変換。フマル酸fumarateフマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸）は糖新生・Asp再生・エネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）に使われる。NAGがCPS-Iを活性化、Argが調節に関わる。
肝小葉hepatic lobule肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉）は周辺帯periportal zone周辺帯（periportal zone）periportal zone（周辺帯）（尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）、高容量high volume (hypervolemic)高容量（high volume (hypervolemic)）high volume (hypervolemic)（高容量））と中心帯pericentral zone中心帯（pericentral zone）pericentral zone（中心帯）（グルタミン合成酵素glutamine synthetaseグルタミン合成酵素（glutamine synthetase）glutamine synthetase（グルタミン合成酵素）、高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性））に分業し、2段階でアンモニアを処理する。