糖新生；コリ回路；解糖系と糖新生の調節；アルコールの酸化

🧠 糖新生は「解糖の逆走だが、3つの不可逆段だけ別酵素で迂回する」と読む。 肝（と腎皮質）で乳酸・糖原性アミノ酸glucogenic amino acid糖原性アミノ酸（glucogenic amino acid）glucogenic amino acid（糖原性アミノ酸）・グリセロールからグルコースを作る。解糖と糖新生はフルクトース-2,6-ビスリン酸fructose-2,6-bisphosphateフルクトース-2,6-ビスリン酸（fructose-2,6-bisphosphate）fructose-2,6-bisphosphate（フルクトース-2,6-ビスリン酸）を要に相反調節reciprocal regulation相反調節（reciprocal regulation）reciprocal regulation（相反調節）される。アルコール酸化alcohol oxidationアルコール酸化（alcohol oxidation）alcohol oxidation（アルコール酸化）はNADH/NAD⁺比NADH/NAD+ ratioNADH/NAD⁺比（NADH/NAD+ ratio）NADH/NAD+ ratio（NADH/NAD⁺比）を上げ、この調節を大きく乱す。

糖新生の基質と場所

糖新生は肝（および腎皮質）で、単純な前駆体からグルコースを合成する。

💡 ロイシンleucineロイシン（leucine）leucine（ロイシン）・リジンは糖新生に使えない。 これらは純粋にケト原性ketogenicケト原性（ketogenic）ketogenic（ケト原性）でグルコースにならない。アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）は代表的な糖原性アミノ酸glucogenic amino acid糖原性アミノ酸（glucogenic amino acid）glucogenic amino acid（糖原性アミノ酸）（ALT/GPTでピルビン酸へ、補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）はPLP＝ビタミンB6）。

解糖の不可逆段を迂回する

解糖の3つの不可逆段（hexokinase・PFK-1・pyruvate kinase）を、糖新生では別酵素で迂回する。

• ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ）: ミトコンドリア、ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）（CO₂運搬体）依存、アセチルCoAで活性化、アナプレローシス反応anaplerotic reactionアナプレローシス反応（anaplerotic reaction）anaplerotic reaction（アナプレローシス反応）（クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）も補充）。生（なま）卵白のアビジンavidinアビジン（avidin）avidin（アビジン）がビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）を結合し吸収を妨げる。
• PEPCK: 律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）。短期調節はなく遺伝子発現レベルで調節（グルカゴン/低血糖が転写を誘導、インスリン/高血糖が抑制）。出生直後に発現。

flowchart TD
  A["ピルビン酸"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate carboxylase'>ピルビン酸カルボキシラーゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>、ミトコンドリア）"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span> OAA"]
  C --> D["PEPCK → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span> PEP"]
  D --> E["…（解糖の逆反応）…"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-1,6-BP → FBPase-1 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-6-P"]
  F --> G["グルコース-6-P → G6Pase（肝/腎）→ グルコース"]

コリ回路とグルコース-アラニン回路

• コリ回路Cori cycleコリ回路（Cori cycle）Cori cycle（コリ回路）: 筋の嫌気的解糖anaerobic glycolysis嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖）で生じた乳酸が肝へ→糖新生でグルコース→筋へ戻る。乳酸の再利用。
• グルコース-アラニン回路glucose-alanine cycleグルコース-アラニン回路（glucose-alanine cycle）glucose-alanine cycle（グルコース-アラニン回路）: 筋のピルビン酸がアラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）になって肝へ→糖新生＋窒素処理（尿素）。

相反調節

解糖と糖新生を同時に全開にしない（無駄なサイクル回避）ため、相反的に調節する。3つの機構：①酵素合成（誘導）、②可逆的リン酸化reversible phosphorylation可逆的リン酸化（reversible phosphorylation）reversible phosphorylation（可逆的リン酸化）、③アロステリック効果allosteric effectアロステリック効果（allosteric effect）allosteric effect（アロステリック効果）。

フルクトース-2,6-ビスリン酸が要

二機能酵素bifunctional enzyme二機能酵素（bifunctional enzyme）bifunctional enzyme（二機能酵素） PFK-2/FBPase-2が作る/壊すフルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）-2,6-BPが、PFK-1（解糖）を活性化しビスホスファターゼFBPase-1ビスホスファターゼ（FBPase-1）FBPase-1（ビスホスファターゼ）（糖新生）を抑制する。

flowchart TD
  A["高血糖・インスリン"] --> B["PFK-2活性 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-2,6-BP↑"]
  B --> C["PFK-1活性化・FBPase-1抑制 → 解糖促進"]
  D["低血糖・グルカゴン → cAMP↑ → PKA"] --> E["PFK-2をリン酸化しFBPase-2を活性化 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-2,6-BP↓"]
  E --> F["解糖抑制・糖新生促進"]

• 肝ピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）も、グルカゴン→cAMP→PKAでリン酸化され不活性化（糖新生方向）。アロステリックallostericアロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）にはFru-1,6-BPで活性化、アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）・ATPで阻害。

アルコールの酸化

エタノールは主に肝で酸化される。いずれもNADHを産生する。

⚠️ エタノール代謝は「NADH/NAD⁺比NADH/NAD+ ratioNADH/NAD⁺比（NADH/NAD+ ratio）NADH/NAD+ ratio（NADH/NAD⁺比）を上げて代謝を乱す」。 高NADH/NAD⁺で①ピルビン酸→乳酸（Pasteur効果、乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス））、②OAA→リンゴ酸malateリンゴ酸（malate）malate（リンゴ酸） → 糖新生が阻害され低血糖、③脂肪酸・トリグリセリド合成↑ → 脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）。急性中毒acute intoxication急性中毒（acute intoxication）acute intoxication（急性中毒）では低血糖・乳酸上昇・アシドーシス（例：血糖2.7・乳酸8・pH7.21）。

⚠️ アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）とALDH変異。 ALDH変異（高Km型、東アジアに多い）でアセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）が溜まると顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）・頭痛・悪心（フラッシング）。アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）はエタノールより毒性が高い（発がん carcinogenic）。ジスルフィラムdisulfiramジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム）はALDHを阻害しこれを人為的に起こす（抗酒薬 alcohol-deterrent drug）。メタノールmethanolメタノール（methanol）methanol（メタノール）はギ酸formic acidギ酸（formic acid）formic acid（ギ酸）/ホルムアルデヒドformaldehydeホルムアルデヒド（formaldehyde）formaldehyde（ホルムアルデヒド）になり毒性、治療はエタノールやADH阻害薬。

ペントースリン酸経路

グルコース-6-Pの脇道。細胞質で進み、NADPHとリボースriboseリボース（ribose）ribose（リボース）-5-Pを供給する。

⚠️ G6PD欠損は溶血性貧血の原因。 NADPHはグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）を還元し活性酸素reactive oxygen species活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素）から赤血球を守る。G6PD欠損では酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）（プリマキンprimaquineプリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン）などの薬・ソラマメfava beanソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ）・感染）で溶血、ハインツ小体Heinz bodiesハインツ小体（Heinz bodies）Heinz bodies（ハインツ小体）が出現。マラリア（熱帯熱）に対する抵抗性を与えるため特定地域に多い。

まとめ

• 糖新生は肝・腎皮質で、乳酸・糖原性アミノ酸glucogenic amino acid糖原性アミノ酸（glucogenic amino acid）glucogenic amino acid（糖原性アミノ酸）・グリセロールからグルコースを合成。
• 3つの不可逆段をピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ）（ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン））＋PEPCK・ビスホスファターゼFBPase-1ビスホスファターゼ（FBPase-1）FBPase-1（ビスホスファターゼ）・G6Paseで迂回。
• コリ回路Cori cycleコリ回路（Cori cycle）Cori cycle（コリ回路）（乳酸）・グルコース-アラニン回路glucose-alanine cycleグルコース-アラニン回路（glucose-alanine cycle）glucose-alanine cycle（グルコース-アラニン回路）で基質を供給。
• 解糖/糖新生はフルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）-2,6-BP（PFK-2/FBPase-2）を要に相反調節reciprocal regulation相反調節（reciprocal regulation）reciprocal regulation（相反調節）。グルカゴン→cAMP→PKAが糖新生方向。
• アルコール酸化alcohol oxidationアルコール酸化（alcohol oxidation）alcohol oxidation（アルコール酸化）はNADH/NAD⁺を上げ、乳酸上昇・糖新生阻害・脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）を起こす。
• PPPはNADPH（グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）還元）とリボースriboseリボース（ribose）ribose（リボース）-5-Pを供給。G6PD欠損は溶血性貧血・マラリア抵抗性。