Biochemistry · 9/1

代謝の統合；赤血球の代謝；赤血球酵素異常症；腎臓の代謝と絶食・アシドーシスへの依存；筋・心臓の代謝；腎臓と肝臓の糖新生の比較；運動への代謝適応

Integration of metabolism; metabolism of red blood cells; red blood cell enzymopathies; kidney metabolism and its dependence on fasting and acidosis; metabolism of muscle and heart; comparison of kidney and liver gluconeogenesis; metabolic adaptation to physical effort — L II

応用トピック: 小児腫瘍救急

🧠 代謝の統合は「各臓器が持ち場を決め、血液を介して基質をやり取りする分業システム」として読む。 赤血球はミトコンドリアを持たず解糖だけに依存、腎皮質は糖新生を行い髄質は解糖に頼る、心筋は脂肪酸を好み骨格筋は状況で燃料を切り替える。この分業の理解が、臓器特異的organ-specific臓器特異的（organ-specific）organ-specific（臓器特異的）な代謝異常（溶血性貧血〈hemolytic anemia〉・腎不全〈renal failure〉時の代謝変化post-mortem metabolism代謝変化（post-mortem metabolism）post-mortem metabolism（代謝変化））を読み解く鍵になる。

赤血球の代謝

赤血球はミトコンドリアを欠くため、嫌気的解糖anaerobic glycolysis嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖）のみでATPを産生する（04-03-glycolysis-l-i参照）。加えて赤血球特有の2つの分岐路をもつ。

経路	産物	役割
ラパポート・ルーベリング経路（Rapoport-Luebering pathway、2,3-BPGシャント）	2,3-ビスホスホグリセリン酸2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)2,3-ビスホスホグリセリン酸（2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)）2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)（2,3-ビスホスホグリセリン酸）	ヘモグロビンの酸素親和性oxygen affinity酸素親和性（oxygen affinity）oxygen affinity（酸素親和性）を下げ、組織への酸素放出を促す
ペントースリン酸経路pentose phosphate pathway (PPP)ペントースリン酸経路（pentose phosphate pathway (PPP)）pentose phosphate pathway (PPP)（ペントースリン酸経路）	NADPH	グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）還元系を介した酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）防御

赤血球酵素異常症

欠損酵素	主な帰結
グルコース-6-リン酸脱水素酵素glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)グルコース-6-リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)（グルコース-6-リン酸脱水素酵素）（G6PD）	NADPH産生↓→グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）還元不全→酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）に脆弱→溶血（酸化剤oxidising agents酸化剤（oxidising agents）oxidising agents（酸化剤）・ソラマメfava beanソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ）・感染で誘発）。マラリア抵抗性と関連（04-06-gluconeogenesis-cori-cycle-regulation-of-glycolysis-and-gluconeogenesis参照）
ピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）（PK）欠損	解糖最終段が滞りATP産生↓→赤血球膜の変形能deformability変形能（deformability）deformability（変形能）低下→慢性溶血性貧血（解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）酵素欠損で最多）
ヘキソキナーゼhexokinaseヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ）欠損	まれ、解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）上流の障害で同様に溶血性貧血

⭐ PK欠損とG6PD欠損は「同じ溶血」でも機序が違う。 PK欠損はATP産生不足（膜の変形能deformability変形能（deformability）deformability（変形能）〈deformability〉・イオンポンプion pumpイオンポンプ（ion pump）ion pump（イオンポンプ）〈ion pump〉維持ができない）、G6PD欠損は抗酸化力antioxidant capacity抗酸化力（antioxidant capacity）antioxidant capacity（抗酸化力）不足（酸化的膜障害）。臨床的な誘因（PK欠損は恒常的、G6PD欠損は酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）誘発性）の違いもここから理解できる。

腎臓の代謝

腎臓は皮質と髄質で代謝プロファイルmetabolic profile代謝プロファイル（metabolic profile）metabolic profile（代謝プロファイル）が大きく異なる。

部位	主なエネルギー代謝Energy Metabolismエネルギー代謝（Energy Metabolism）Energy Metabolism（エネルギー代謝）	特徴
腎皮質	好気的aerobic好気的（aerobic）aerobic（好気的）酸化、糖新生能力が高い（肝に次ぐ）	ミトコンドリア豊富、脂肪酸・乳酸・グルタミンを基質に糖新生
腎髄質	嫌気的解糖anaerobic glycolysis嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖）に依存	血流に乏しく低酸素環境（浸透圧勾配osmotic gradient浸透圧勾配（osmotic gradient）osmotic gradient（浸透圧勾配）維持のため）

絶食・アシドーシスへの依存

絶食時: 腎皮質はグルタミンを主要な糖新生基質として利用が増加する。
代謝性アシドーシス時: 腎はグルタミンからのアンモニア産生（アンモニア生成 ammoniagenesis）を著しく増加させ、産生したNH₃が尿中でH⁺と結合しNH₄⁺として排泄されることで酸排泄acid excretion酸排泄（acid excretion）acid excretion（酸排泄）を助ける。同時にグルタミン脱アミノ化glutamine deaminationグルタミン脱アミノ化（glutamine deamination）glutamine deamination（グルタミン脱アミノ化）で生じたα-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate (α-KG)ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)）alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸）は糖新生の基質にもなる。

⭐ 腎のグルタミン代謝は「酸排泄acid excretion酸排泄（acid excretion）acid excretion（酸排泄）」と「糖新生」を同時にこなす一石二鳥の経路。 アシドーシスが持続するほど腎のグルタミン取り込み・アンモニア生成・糖新生が並行して亢進する。

腎臓と肝臓の糖新生の比較

項目	肝臓	腎（皮質）
糖新生への寄与	主要（全身の大部分）	従属的だが、長期絶食・アシドーシスで比率上昇
主要基質	乳酸、糖原性アミノ酸glucogenic amino acid糖原性アミノ酸（glucogenic amino acid）glucogenic amino acid（糖原性アミノ酸）（アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン））、グリセロール	グルタミン（優先的）、乳酸
産生グルコースの主な行き先	全身への供給	一部は腎自身で消費、残りは全身へ
特徴的な誘導因子	グルカゴン・絶食	アシドーシス（グルタミン利用を強く誘導）

筋・心臓の代謝

骨格筋

線維型により代謝特性が異なる（詳細な運動生理は09-03-biochemistry-of-exercise-midterm-1-s-ii）。

線維型	代謝特性
I型（遅筋slow-twitch muscle遅筋（slow-twitch muscle）slow-twitch muscle（遅筋））	高い酸化能力、脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）優位、疲労耐性fatigue-resistant疲労耐性（fatigue-resistant）fatigue-resistant（疲労耐性）
IIB型（速筋）	高い解糖能力、ミトコンドリア少、急速だが疲労しやすい
IIA型	酸化・解糖どちらも高い中間型intermediate type (intermediate-acting)中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型）

骨格筋はグルコース-6-ホスファターゼglucose-6-phosphataseグルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase）glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ）を欠くため、グリコーゲン分解glycogenolysisグリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解）産物を血糖として放出できない（自身のATP産生にのみ利用、04-05-metabolism-of-fructose-galactose-and-lactose-pathological-aspects参照）。

心筋

心筋は絶えず拍動するため高い酸化的代謝oxidative metabolism酸化的代謝（oxidative metabolism）oxidative metabolism（酸化的代謝）能力をもち、安静時は主に脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）をエネルギー源とする（全体の60–90%）。虚血時には解糖依存に切り替わるが、心筋は解糖能力が低いためこの代償に限界があり、虚血耐性ischemic tolerance虚血耐性（ischemic tolerance）ischemic tolerance（虚血耐性）が低い一因となる。ケトン体・乳酸も基質として利用できる代謝的柔軟性をもつ。

運動への代謝適応

運動強度・持続時間duration持続時間（duration）duration（持続時間）に応じて、燃料源と経路が段階的に切り替わる（詳細は09-03-biochemistry-of-exercise-midterm-1-s-ii）。

flowchart TD
  A["運動開始"]
  A --> B["数秒：ATP・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='creatine phosphate'>クレアチンリン酸</span>（無酸素性・非乳酸性）"]
  B --> C["数十秒〜数分：解糖（無酸素性・乳酸性）"]
  C --> D["持続運動：有酸素的代謝（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative phosphorylation'>酸化的リン酸化</span>）優位に移行"]
  D --> E["長時間：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty acid oxidation'>脂肪酸酸化</span>の割合が増加"]

まとめ

赤血球はミトコンドリアを欠き解糖・2,3-BPGシャント・PPPに依存。PK欠損（ATP不足）とG6PD欠損（抗酸化力antioxidant capacity抗酸化力（antioxidant capacity）antioxidant capacity（抗酸化力）不足）は機序の異なる溶血性貧血を起こす。
腎皮質は糖新生能力が高く（グルタミン優先）、髄質は嫌気的解糖anaerobic glycolysis嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖）に依存。アシドーシスは腎のグルタミン代謝（アンモニア生成＋糖新生）を強く誘導する。
肝と腎の糖新生は基質選択性が異なり、腎はアシドーシス・長期絶食で寄与が増す。
筋線維は酸化型（I）・解糖型glycolytic (type IIB fiber)解糖型（glycolytic (type IIB fiber)）glycolytic (type IIB fiber)（解糖型）・中間型intermediate type (intermediate-acting)中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型）に分かれ、骨格筋はG6Paseを欠くため血糖に寄与しない。心筋は脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）優位で虚血に弱い。
運動時は無酸素性（ATP-CP→解糖）から有酸素性（酸化的リン酸化oxidative phosphorylation酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化）→脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化））へ段階的に燃料源が移行する。