フルクトース・ガラクトース・ラクトースの代謝（病的側面）；グリコーゲンの代謝

🧠 フルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）・ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）は「解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）に合流する脇道」、グリコーゲンは「血糖と急速ATPのための貯蔵多糖」で読む。 脇道の酵素欠損は特有の代謝病（遺伝性フルクトース不耐症hereditary fructose intolerance遺伝性フルクトース不耐症（hereditary fructose intolerance）hereditary fructose intolerance（遺伝性フルクトース不耐症）・ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症））を起こす。グリコーゲン代謝glycogen metabolismグリコーゲン代謝（glycogen metabolism）glycogen metabolism（グリコーゲン代謝）はUDP-グルコースを介する合成と、リン酸分解による分解の対で理解する。臨床（白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・低血糖・糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病））と結びつける。

フルクトース代謝

フルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）は主に肝・腎皮質で代謝され、トリオースリン酸のレベルで解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）に合流する。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>"]
  A --> B["フルクトキナーゼ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-1-P"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldolase'>アルドラーゼ</span>B aldolase B（肝）"]
  C --> D["ジヒドロキシアセトンリン酸 ＋ グリセルアルデヒド"]
  D --> E["トリオースリン酸として<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycolysis'>解糖系</span>へ"]

• 吸収が律速段階rate-limiting step律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階）。ヘキソキナーゼhexokinaseヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ）はグルコースを強く好むため、フルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）は専用経路を使う。
• トリオースリン酸で合流するため、ヘキソキナーゼhexokinaseヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ）・PFKの調節点を迂回する → グリコーゲンが満杯だとフルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）は脂質生成lipogenic脂質生成（lipogenic）lipogenic（脂質生成）に回りやすく、非アルコール性脂肪肝non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)非アルコール性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)）non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)（非アルコール性脂肪肝）の危険因子。

⚠️ 遺伝性フルクトース不耐症hereditary fructose intolerance遺伝性フルクトース不耐症（hereditary fructose intolerance）hereditary fructose intolerance（遺伝性フルクトース不耐症）（aldolase B欠損）。 フルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）-1-Pが蓄積し（リン酸トラップphosphate trappingリン酸トラップ（phosphate trapping）phosphate trapping（リン酸トラップ）：Pi↓・ATP↓）、肝・腎障害（ALT/GPT上昇）と重度の低血糖（糖新生・グリコーゲン分解glycogenolysisグリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解）が阻害）を起こす。乳児が果汁・調乳を始めた頃に発症。フルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）-1-Pはグルコキナーゼglucokinaseグルコキナーゼ（glucokinase）glucokinase（グルコキナーゼ）を活性化する。

ソルビトール（ポリオール）経路

グルコース → アルドース還元酵素aldose reductaseアルドース還元酵素（aldose reductase）aldose reductase（アルドース還元酵素） → ソルビトールsorbitolソルビトール（sorbitol）sorbitol（ソルビトール） → ソルビトール脱水素酵素sorbitol dehydrogenaseソルビトール脱水素酵素（sorbitol dehydrogenase）sorbitol dehydrogenase（ソルビトール脱水素酵素） → フルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）。

⚠️ 糖尿病の慢性合併症に関与。 高血糖でアルドース還元酵素aldose reductaseアルドース還元酵素（aldose reductase）aldose reductase（アルドース還元酵素）（グルコースへの高Km）が働き、浸透圧活性のソルビトールsorbitolソルビトール（sorbitol）sorbitol（ソルビトール）が蓄積、NADH/NAD⁺上昇・遊離基free radicals遊離基（free radicals）free radicals（遊離基）増加を起こす。水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）で白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）、神経・網膜・腎障害の一因。アルドース還元酵素aldose reductaseアルドース還元酵素（aldose reductase）aldose reductase（アルドース還元酵素）阻害薬が研究される。

ガラクトース代謝

ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）はグルコースのエピマーepimerエピマー（epimer）epimer（エピマー）（C4の立体配置だけ違う）。Leloir経路でグルコースに変換される。

⚠️ 古典的ガラクトース血症classic galactosemia古典的ガラクトース血症（classic galactosemia）classic galactosemia（古典的ガラクトース血症）（GALT欠損）。 ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-Pが蓄積し、腎・肝・脳の実質細胞parenchymal cell実質細胞（parenchymal cell）parenchymal cell（実質細胞）を障害。乳児が授乳後に嘔吐・黄疸・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・両眼白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）（ガラクチトールgalactitolガラクチトール（galactitol）galactitol（ガラクチトール） galactitol が浸透圧活性）。新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）の対象。食事からガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）を除けば成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）・肝腎機能は改善するが、発達遅延developmental delay発達遅延（developmental delay）developmental delay（発達遅延）が残ることも。

ラクトースの生合成

授乳期lactation授乳期（lactation）lactation（授乳期）の乳腺で、UDP-ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）＋グルコースからラクトース合成酵素lactose synthaseラクトース合成酵素（lactose synthase）lactose synthase（ラクトース合成酵素）が作る。

• ガラクトシルトランスフェラーゼgalactosyltransferaseガラクトシルトランスフェラーゼ（galactosyltransferase）galactosyltransferase（ガラクトシルトランスフェラーゼ）（触媒サブユニット）＋α-ラクトアルブミンalpha-lactalbuminα-ラクトアルブミン（alpha-lactalbumin）alpha-lactalbumin（α-ラクトアルブミン）（乳腺タンパク、触媒活性なし）。
• α-ラクトアルブミンalpha-lactalbuminα-ラクトアルブミン（alpha-lactalbumin）alpha-lactalbumin（α-ラクトアルブミン）が酵素の特異性を変え、受容体をN-アセチルグルコサミンN-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine）N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）からグルコースに切り替え、ラクトースを作らせる。
• プロラクチンがα-ラクトアルブミンalpha-lactalbuminα-ラクトアルブミン（alpha-lactalbumin）alpha-lactalbumin（α-ラクトアルブミン）発現を上げる（サイトカイン受容体cytokine receptorサイトカイン受容体（cytokine receptor）cytokine receptor（サイトカイン受容体）・SH2ドメイン経由）。

💡 UDP-グルコースは細胞内代謝の中心。 グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）、ガラクトース代謝Galactose metabolismガラクトース代謝（Galactose metabolism）Galactose metabolism（ガラクトース代謝）、糖タンパク質glycoprotein糖タンパク質（glycoprotein）glycoprotein（糖タンパク質）合成、グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）など多くの経路のハブhubハブ（hub）hub（ハブ）になる高エネルギー糖ヌクレオチド。

グリコーゲン代謝

グリコーゲンは主に肝（濃度が高い）と筋（量が多い）に貯蔵される。肝は血糖維持のため、筋は自身の急速ATP産生（嫌気的解糖anaerobic glycolysis嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖））のために使う。

合成

flowchart TD
  A["グルコース-6-P ⇄ グルコース-1-P（phosphoglucomutase）"]
  A --> B["＋UTP → UDP-グルコース"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogenin'>グリコゲニン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Tyr194'>自己グリコシル化</span>でプライマー形成"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span>：α-1,4結合を伸長"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen branching enzyme'>分枝酵素</span>：α-1,6結合で分枝形成（≥11残基で6残基を移す）"]

• グリコゲニンglycogeninグリコゲニン（glycogenin）glycogenin（グリコゲニン）が合成の起点（プライマー）で、細胞のグリコーゲン含量を決める。
• グリコーゲン合成酵素glycogen synthaseグリコーゲン合成酵素（glycogen synthase）glycogen synthase（グリコーゲン合成酵素）が律速。分枝が増えると非還元末端nonreducing end非還元末端（nonreducing end）nonreducing end（非還元末端）が増え、合成・分解が速くなる。

分解

• グリコーゲンホスホリラーゼglycogen phosphorylaseグリコーゲンホスホリラーゼ（glycogen phosphorylase）glycogen phosphorylase（グリコーゲンホスホリラーゼ）が非還元末端nonreducing end非還元末端（nonreducing end）nonreducing end（非還元末端）からリン酸分解でグルコース-1-Pを外す。補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）はピリドキサールリン酸pyridoxal phosphateピリドキサールリン酸（pyridoxal phosphate）pyridoxal phosphate（ピリドキサールリン酸）（PLP、ビタミンB6）。
• リン酸分解は、外した糖が既にリン酸化されているのでエネルギー的に有利（ATP節約）。
• 脱分枝酵素debranching enzyme脱分枝酵素（debranching enzyme）debranching enzyme（脱分枝酵素）（トランスフェラーゼ＋α-1,6-グルコシダーゼglucosidaseグルコシダーゼ（glucosidase）glucosidase（グルコシダーゼ）活性）が分枝点を処理。
• 肝ではグルコース-6-ホスファターゼglucose-6-phosphataseグルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase）glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ）（glucose-6-phosphatase、ERにあり肝・腎のみ）でグルコースにして血中へ。筋では欠くため、グルコース-6-Pは解糖に回る（血糖に出せない）。

⭐ 糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）は欠損酵素で分類。 例：von Gierke病（グルコース-6-ホスファターゼglucose-6-phosphataseグルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase）glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ）欠損、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・低血糖）、Pompe病Pompe diseasePompe病（Pompe disease）Pompe disease（Pompe病）（リソソームα-グルコシダーゼlysosomal alpha-glucosidase (acid alpha-glucosidase, GAA)リソソームα-グルコシダーゼ（lysosomal alpha-glucosidase (acid alpha-glucosidase, GAA)）lysosomal alpha-glucosidase (acid alpha-glucosidase, GAA)（リソソームα-グルコシダーゼ））、McArdle病McArdle diseaseMcArdle病（McArdle disease）McArdle disease（McArdle病）（筋ホスホリラーゼmuscle phosphorylase筋ホスホリラーゼ（muscle phosphorylase）muscle phosphorylase（筋ホスホリラーゼ）欠損、運動不耐）。

まとめ

• フルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース）はフルクトキナーゼ→aldolase Bでトリオースへ（調節点を迂回、過剰で脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝））。aldolase B欠損=遺伝性フルクトース不耐症hereditary fructose intolerance遺伝性フルクトース不耐症（hereditary fructose intolerance）hereditary fructose intolerance（遺伝性フルクトース不耐症）（低血糖・肝腎障害）。
• ポリオール経路polyol pathwayポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路）（アルドース還元酵素aldose reductaseアルドース還元酵素（aldose reductase）aldose reductase（アルドース還元酵素）→ソルビトールsorbitolソルビトール（sorbitol）sorbitol（ソルビトール））は糖尿病合併症diabetic complication糖尿病合併症（diabetic complication）diabetic complication（糖尿病合併症）・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）に関与。
• ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）はLeloir経路でグルコースへ。GALT欠損=古典的ガラクトース血症classic galactosemia古典的ガラクトース血症（classic galactosemia）classic galactosemia（古典的ガラクトース血症）（嘔吐・黄疸・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障））。
• ラクトースは乳腺でラクトース合成酵素lactose synthaseラクトース合成酵素（lactose synthase）lactose synthase（ラクトース合成酵素）（＋α-ラクトアルブミンalpha-lactalbuminα-ラクトアルブミン（alpha-lactalbumin）alpha-lactalbumin（α-ラクトアルブミン）、プロラクチン誘導）が合成。
• グリコーゲン：UDP-グルコース→グリコゲニンglycogeninグリコゲニン（glycogenin）glycogenin（グリコゲニン）→合成酵素（α-1,4）＋分枝酵素glycogen branching enzyme分枝酵素（glycogen branching enzyme）glycogen branching enzyme（分枝酵素）（α-1,6）で合成、ホスホリラーゼPLPホスホリラーゼ（PLP）PLP（ホスホリラーゼ）でリン酸分解。肝のG6Paseで血糖に出せる（筋は不可）。