乳酸アシドーシス

🧠 乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）は「ピルビン酸の行き場がなくなり、乳酸に溜まる」病態、と読む。 乳酸を作る反応は乳酸脱水素酵素lactate dehydrogenase, LDH乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH）lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素）によるピルビン酸のNADH依存的還元だけ。だからピルビン酸が蓄積する状況（酸化的利用oxidative utilization酸化的利用（oxidative utilization）oxidative utilization（酸化的利用）の障害＝PDC欠損、同化利用anabolic utilization同化利用（anabolic utilization）anabolic utilization（同化利用）の障害＝PC欠損、低酸素、NADH/NAD⁺上昇）で乳酸が溜まる。先天代謝異常inborn error of metabolism先天代謝異常（inborn error of metabolism）inborn error of metabolism（先天代謝異常）（PDC・PC欠損）が代表例。

乳酸の産生と除去

• 乳酸は主に赤血球・腎髄質・白色骨格筋white skeletal muscle白色骨格筋（white skeletal muscle）white skeletal muscle（白色骨格筋）の嫌気的解糖anaerobic glycolysis嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖）で生じる。
• 生成反応はただ一つ：LDHによるピルビン酸のNADH依存的還元（pyruvate + NADH → lactate + NAD⁺）。除去も同じ反応の逆行。
• 生じた乳酸の大半は肝が取り込み、糖新生（コリ回路Cori cycleコリ回路（Cori cycle）Cori cycle（コリ回路））または酸化に使う。

⭐ ピルビン酸が溜まれば乳酸も溜まる。 乳酸とピルビン酸はLDHで平衡。ピルビン酸の利用経路（酸化 or 同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化））が詰まるとピルビン酸が蓄積し、平衡が乳酸側に傾いて乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）になる。

ピルビン酸の運命

flowchart TD
  A["ピルビン酸"]
  A --> B["乳酸（LDH、NADH依存）"]
  A --> C["アセチルCoA（PDH）→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory chain'>呼吸鎖</span>（酸化）"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate carboxylase'>ピルビン酸カルボキシラーゼ</span> PC）→ 糖新生（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anabolic'>同化</span>）"]
  A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ALT'>アラニン</span>"]
  A --> F["PEP（PEPCK）"]

いずれかの利用経路の障害でピルビン酸・乳酸が蓄積する。ビタミン欠乏vitamin deficiencyビタミン欠乏（vitamin deficiency）vitamin deficiency（ビタミン欠乏）も乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）を起こしうる。

PDC欠損

乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）の最多原因。PDCはE1（ピルビン酸デカルボキシラーゼpyruvate decarboxylaseピルビン酸デカルボキシラーゼ（pyruvate decarboxylase）pyruvate decarboxylase（ピルビン酸デカルボキシラーゼ））・E2（リポイルトランスアセチラーゼdihydrolipoyl transacetylaseリポイルトランスアセチラーゼ（dihydrolipoyl transacetylase）dihydrolipoyl transacetylase（リポイルトランスアセチラーゼ））・E3（ジヒドロリポアミド脱水素酵素）の3酵素と5つの補因子（TPP/B1・リポ酸lipoic acidリポ酸（lipoic acid）lipoic acid（リポ酸）・CoA/B5・FAD/B2・NAD/B3）からなる。

⚠️ 脳が最も障害される。 脳は通常グルコースの酸化（解糖＋クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路））でほぼ全ATPを作るため、PDCでのピルビン酸酸化が止まるとATP欠乏・脳障害を起こす。予後は「死ぬなら早い、越えれば長い」という形をとる。 スウェーデンの全国コホート（54例）では累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）死亡率は5歳時点で15.1%、そこから40歳まで変わらず、死亡例はすべて乳児期早期に集中していた（死亡時年齢の中央値30日、範囲3日〜2歳）。X連鎖のPDHA1変異では男児42.9%・女児3.4%と性差が大きい¹。軽度欠損ではアセチルCoA↓→アセチルコリン合成↓で運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）。

💡 E3欠損は複数の複合体に波及。 E3（ジヒドロリポアミド脱水素酵素）はPDCだけでなくα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC)α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体（alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC)）alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC)（α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体）・分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体（branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)）branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)（分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体）・グリシン開裂系glycine cleavage systemグリシン開裂系（glycine cleavage system）glycine cleavage system（グリシン開裂系）にも共通する。だから1遺伝子（E3）の欠損で複数酵素活性が同時に低下しうる。治療としてリポ酸lipoic acidリポ酸（lipoic acid）lipoic acid（リポ酸）投与が奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）した例がある。

• ジクロロ酢酸dichloroacetateジクロロ酢酸（dichloroacetate）dichloroacetate（ジクロロ酢酸）: PDHキナーゼPDH kinase (PDK)PDHキナーゼ（PDH kinase (PDK)）PDH kinase (PDK)（PDHキナーゼ）を阻害しPDHを活性化 → 一部の乳酸アシデミアlactic acidemia乳酸アシデミア（lactic acidemia）lactic acidemia（乳酸アシデミア）に有効。
• 炭水化物制限carbohydrate restriction炭水化物制限（carbohydrate restriction）carbohydrate restriction（炭水化物制限）が悪化させる場合: E1欠損では低炭水化物食low-carbohydrate diet低炭水化物食（low-carbohydrate diet）low-carbohydrate diet（低炭水化物食）が有効なことがあるが、他の欠損型では逆に悪化しうる（ピルビン酸供給が変わるため）。

PC欠損

ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ）はミトコンドリアの4量体で、各サブユニットに共有結合したビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）をもち、アセチルCoAがアロステリック活性化因子allosteric activatorアロステリック活性化因子（allosteric activator）allosteric activator（アロステリック活性化因子）（ほぼ必須）。糖新生の最初の酵素であり、クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）のアナプレローシスanaplerosisアナプレローシス（anaplerosis）anaplerosis（アナプレローシス）も担う。

⚠️ PC欠損は「OAA・アスパラギン酸aspartateアスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）の枯渇」で多彩な障害を起こす。 OAAが作れないと、①糖新生不能（低血糖・乳酸↑）、②尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）の障害（アスパラギン酸aspartateアスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）不足→高アンモニア）、③ミトコンドリア/細胞質の酸化還元状態redox state酸化還元状態（redox state）redox state（酸化還元状態）のずれ、④脂質蓄積lipid accumulation脂質蓄積（lipid accumulation）lipid accumulation（脂質蓄積）。星状膠細胞astrocyte星状膠細胞（astrocyte）astrocyte（星状膠細胞）のPCが神経の栄養供給に必須で、欠損で神経が障害される。

ビオチン依存性カルボキシラーゼ

ヒトのビオチン依存性カルボキシラーゼBiotin-dependent carboxylasesビオチン依存性カルボキシラーゼ（Biotin-dependent carboxylases）Biotin-dependent carboxylases（ビオチン依存性カルボキシラーゼ）：ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ）・アセチルCoAカルボキシラーゼacetyl-CoA carboxylaseアセチルCoAカルボキシラーゼ（acetyl-CoA carboxylase）acetyl-CoA carboxylase（アセチルCoAカルボキシラーゼ）・プロピオニルCoAカルボキシラーゼpropionyl-CoA carboxylaseプロピオニルCoAカルボキシラーゼ（propionyl-CoA carboxylase）propionyl-CoA carboxylase（プロピオニルCoAカルボキシラーゼ）・β-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼbeta-methylcrotonyl-CoA carboxylaseβ-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ（beta-methylcrotonyl-CoA carboxylase）beta-methylcrotonyl-CoA carboxylase（β-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ）。ビオチニダーゼ欠損biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損）はビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）のリサイクルを妨げ、これら全カルボキシラーゼ活性を下げる（複合カルボキシラーゼ欠損 multiple carboxylase deficiency）。

まとめ

• 乳酸はLDHによるピルビン酸還元でのみ生成。ピルビン酸が蓄積する状況で乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）になる。
• ピルビン酸の運命は乳酸・アセチルCoA（酸化）・OAA（同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化））・アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）・PEP。
• PDC欠損が最多。脳が最も障害される。E3欠損は複数の複合体に波及。ジクロロ酢酸dichloroacetateジクロロ酢酸（dichloroacetate）dichloroacetate（ジクロロ酢酸）はPDHを活性化。
• PC欠損はOAA・アスパラギン酸aspartateアスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）枯渇で低血糖・高アンモニア・脂質蓄積lipid accumulation脂質蓄積（lipid accumulation）lipid accumulation（脂質蓄積）。ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）依存でアセチルCoA活性化。
• ビオチニダーゼ欠損biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損）は全ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）依存カルボキシラーゼを障害する。