Biochemistry · 11/1
神経インパルス伝達の分子基盤；アセチルコリンの合成・受容体・アセチルコリンエステラーゼ；シナプス小胞エキソサイトーシスのタンパク質；アドレナリン・ノルアドレナリンの合成と代謝；神経細胞の輸送体
Molecular basis of nerve impulse transmission; acetylcholine synthesis, receptors and acetylcholinesterase; proteins of synaptic vesicle exocytosis; synthesis and metabolism of adrenaline and noradrenaline; neuronal transporters — L II
🧠 神経伝達は「合成→小胞への濃縮→開口分泌exocytosis開口分泌（exocytosis）exocytosis（開口分泌）→受容体活性化→不活化・再取り込み（reuptake）」という13段階の共通フォーマットで読む。 コリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性）シナプスとカテコールアミン作動性catecholaminergicカテコールアミン作動性（catecholaminergic）catecholaminergic（カテコールアミン作動性）シナプスは、この骨格を共有しながら、律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）・小胞輸送体vesicular transporter小胞輸送体（vesicular transporter）vesicular transporter（小胞輸送体）・不活化酵素inactivating enzyme不活化酵素（inactivating enzyme）inactivating enzyme（不活化酵素）だけを入れ替えた variation。SNAREタンパク質SNARE proteinSNAREタンパク質（SNARE protein）SNARE protein（SNAREタンパク質）による開口分泌exocytosis開口分泌（exocytosis）exocytosis（開口分泌）の仕組みは全神経伝達物質に共通で、破傷風毒素・ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）の標的でもある。
神経伝達の共通プロセス
flowchart TD
A["①前駆体の取り込み"] --> B["②伝達物質の合成"]
B --> C["③小胞への取り込み/輸送"]
C --> D["④余剰伝達物質の分解"]
D --> E["⑤活動電位伝播による脱分極"]
E --> F["⑥脱分極に応じたCa²⁺流入"]
F --> G["⑦<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exocytosis'>開口分泌</span>による放出"]
G --> H["⑧<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic membrane'>シナプス後膜</span>への拡散"]
H --> I["⑨<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic'>シナプス後</span>受容体との相互作用"]
I --> J["⑩伝達物質の不活化"]
J --> K["⑪神経終末への再取り込み"]
K --> L["⑫非神経細胞による取り込み・放出"]
L --> M["⑬<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic'>シナプス前</span>受容体との相互作用"]シナプス小胞エキソサイトーシス
小胞への取り込み
伝達物質の小胞内取り込みは二次性能動輸送secondary active transport二次性能動輸送（secondary active transport）secondary active transport（二次性能動輸送）（アンチポートantiportアンチポート（antiport）antiport（アンチポート））で行われる。V-ATPase（プロトンポンプ）が小胞内をpH約6の酸性に保ち、このプロトン勾配proton gradientプロトン勾配（proton gradient）proton gradient（プロトン勾配）を利用して伝達物質を小胞内へ濃縮する。
SNAREタンパク質による開口分泌
| タンパク質 | 役割 |
|---|---|
| シンタキシンsyntaxinシンタキシン（syntaxin）syntaxin（シンタキシン）、SNAP-25 | 標的膜側target-membrane side (t-SNARE)標的膜側（target-membrane side (t-SNARE)）target-membrane side (t-SNARE)（標的膜側） |
| シナプトブレビンsynaptobrevinシナプトブレビン（synaptobrevin）synaptobrevin（シナプトブレビン） | 小胞膜側vesicle-membrane side (v-SNARE)小胞膜側（vesicle-membrane side (v-SNARE)）vesicle-membrane side (v-SNARE)（小胞膜側） |
| シナプトタグミンsynaptotagminシナプトタグミン（synaptotagmin）synaptotagmin（シナプトタグミン） | 主要なCa²⁺結合タンパク質、Ca²⁺センサー |
| NSF（N-エチルマレイミド感受性因子N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF)N-エチルマレイミド感受性因子（N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF)）N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF)（N-エチルマレイミド感受性因子）） | ATPアーゼ、SNARE複合体の解離を担う |
| SNAP（可溶性NSF結合タンパク質soluble NSF attachment protein (SNAP)可溶性NSF結合タンパク質（soluble NSF attachment protein (SNAP)）soluble NSF attachment protein (SNAP)（可溶性NSF結合タンパク質）） | NSFを複合体へ動員 |
- シンタキシンsyntaxinシンタキシン（syntaxin）syntaxin（シンタキシン）・シナプトブレビンsynaptobrevinシナプトブレビン（synaptobrevin）synaptobrevin（シナプトブレビン）・SNAP-25は自発的に熱力学的に安定な（thermodynamically stable）1:1:1複合体（SNARE複合体、“SNAP REceptor”）を形成し、小胞膜と細胞膜を近接・融合させる。
⚠️ 神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）はSNAREタンパク質SNARE proteinSNAREタンパク質（SNARE protein）SNARE protein（SNAREタンパク質）を切断して開口分泌exocytosis開口分泌（exocytosis）exocytosis（開口分泌）を止める。 複数の細菌毒素bacterial toxin細菌毒素（bacterial toxin）bacterial toxin（細菌毒素）が特定のSNAREタンパク質SNARE proteinSNAREタンパク質（SNARE protein）SNARE protein（SNAREタンパク質）を切断することで神経症状を起こす。破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素）は脊髄の抑制性介在ニューロンinhibitory interneuron抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron）inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン）からのグリシン放出を選択的に妨げ、反射の過剰興奮・持続的な筋けいれんmuscle spasm筋けいれん（muscle spasm）muscle spasm（筋けいれん）・開口障害trismus開口障害（trismus）trismus（開口障害）（牙関緊急trismus牙関緊急（trismus）trismus（牙関緊急））を起こす。ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）（Clostridium botulinum由来、A–G型）は重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）（heavy chain、100 kDa、受容体介在性エンドサイトーシスreceptor-mediated endocytosis受容体介在性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis）receptor-mediated endocytosis（受容体介在性エンドサイトーシス）でコリン作動性終末cholinergic terminalコリン作動性終末（cholinergic terminal）cholinergic terminal（コリン作動性終末）に取り込まれる）＋軽鎖（light chain、50 kDa、Zn²⁺依存性エンドプロテアーゼでSNAREタンパク質SNARE proteinSNAREタンパク質（SNARE protein）SNARE protein（SNAREタンパク質）の特定部位を絶対特異的に切断）からなり、アセチルコリン放出を阻害して筋弛緩・呼吸障害respiratory impairment呼吸障害（respiratory impairment）respiratory impairment（呼吸障害）を起こす（美容的用途＝ボトックスBotoxボトックス（Botox）Botox（ボトックス）もこの機序を利用）。
コリン作動性神経伝達
コリン作動性ニューロンの分布
神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）、自律神経節前線維autonomic preganglionic fiber自律神経節前線維（autonomic preganglionic fiber）autonomic preganglionic fiber（自律神経節前線維）、副交感神経節後線維parasympathetic postganglionic fiber副交感神経節後線維（parasympathetic postganglionic fiber）parasympathetic postganglionic fiber（副交感神経節後線維）（心臓・腺・平滑筋支配）、中枢神経系（ニコチン性nicotinicニコチン性（nicotinic）nicotinic（ニコチン性）・ムスカリン性受容体muscarinic acetylcholine receptor (mAChR)ムスカリン性受容体（muscarinic acetylcholine receptor (mAChR)）muscarinic acetylcholine receptor (mAChR)（ムスカリン性受容体））。
⚠️ アルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）は大脳基底核のコリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性）ニューロンの選択的脱落selective loss選択的脱落（selective loss）selective loss（選択的脱落）を特徴とする。 これがコリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitorsコリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬）をアルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）治療に用いる根拠。
アセチルコリンの合成・貯蔵・放出・不活化
| 段階 | 詳細 |
|---|---|
| ①高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）コリン取り込み | 全組織（リン脂質合成にも利用）。律速段階rate-limiting step律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階）ではない |
| ②ACh合成 | コリンアセチルトランスフェラーゼcholine acetyltransferase (ChAT)コリンアセチルトランスフェラーゼ（choline acetyltransferase (ChAT)）choline acetyltransferase (ChAT)（コリンアセチルトランスフェラーゼ）、細胞質酵素 |
| ③ACh貯蔵 | 特異的な小胞輸送体vesicular transporter小胞輸送体（vesicular transporter）vesicular transporter（小胞輸送体） |
| ④ACh放出 | 開口分泌exocytosis開口分泌（exocytosis）exocytosis（開口分泌） |
| ⑤ACh不活化 | アセチルコリンエステラーゼacetylcholinesterase (AChE)アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinesterase (AChE)）acetylcholinesterase (AChE)（アセチルコリンエステラーゼ）による加水分解 |
⭐ AChEの触媒効率kcat/Km触媒効率（kcat/Km）kcat/Km（触媒効率）は拡散限界diffusion limit拡散限界（diffusion limit）diffusion limit（拡散限界）に達している。 これ以上速く反応を触媒することは物理的に不可能なレベルにまで最適化されている——シナプス間隙synaptic cleftシナプス間隙（synaptic cleft）synaptic cleft（シナプス間隙）でのACh迅速除去（数ミリ秒）という要求に応える極限まで進化した酵素の例。
ニコチン性受容体
全てのnAChRは5量体構造をもつイオンチャネル型ionotropicイオンチャネル型（ionotropic）ionotropic（イオンチャネル型）（イオンチャネル内蔵型）受容体で、Na⁺・K⁺透過性を増加させる。競合阻害薬competitive inhibitor競合阻害薬（competitive inhibitor）competitive inhibitor（競合阻害薬）：ツボクラリンtubocurarineツボクラリン（tubocurarine）tubocurarine（ツボクラリン）（筋弛緩薬muscle relaxant筋弛緩薬（muscle relaxant）muscle relaxant（筋弛緩薬）, muscle relaxant）。
ムスカリン性受容体— M1〜M5
すべてGタンパク質共役型（代謝型metabotropic代謝型（metabotropic）metabotropic（代謝型））。
| 受容体 | Gタンパク質 | 主な局在 | 細胞内シグナル | 機能的効果 |
|---|---|---|---|---|
| M1（神経性） | Gq | 自律神経節autonomic ganglion自律神経節（autonomic ganglion）autonomic ganglion（自律神経節）、腺、大脳皮質 | IP₃→[Ca²⁺]i↑ | CNS興奮（認知改善?）、胃酸分泌gastric acid secretion胃酸分泌（gastric acid secretion）gastric acid secretion（胃酸分泌） |
| M2（心臓性） | Gi | 心房、CNS広範 | アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）↓、K⁺伝導度↑ | 心抑制、中枢性ムスカリン作用muscarinic effectムスカリン作用（muscarinic effect）muscarinic effect（ムスカリン作用）（振戦・低体温） |
| M3（腺・平滑筋性） | Gq | 外分泌腺exocrine glands外分泌腺（exocrine glands）exocrine glands（外分泌腺）、消化管平滑筋、血管内皮 | IP₃→[Ca²⁺]i↑ | 分泌促進、消化管収縮、眼調節、血管拡張 |
| M4 | Gi | CNS | アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）↓、K⁺伝導度↑ | — |
| M5 | Gq | 黒質に限局発現、唾液腺 | IP₃→[Ca²⁺]i↑ | 虹彩iris虹彩（iris）iris（虹彩）・毛様体筋ciliary muscle毛様体筋（ciliary muscle）ciliary muscle（毛様体筋） |
拮抗薬: アトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン）（Atropa belladonna由来天然アルカロイドalkaloidアルカロイド（alkaloid）alkaloid（アルカロイド）, alkaloid）。過量投与overdose過量投与（overdose）overdose（過量投与）は抗ムスカリンantimuscarinic抗ムスカリン（antimuscarinic）antimuscarinic（抗ムスカリン）症状（散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳）、温かく乾燥した皮膚、頻脈、振戦、せん妄、昏睡）を起こす。
⭐ 心臓のM2受容体はGIRKチャネルGIRK channelGIRKチャネル（GIRK channel）GIRK channel（GIRKチャネル）を介して心拍数を下げる。 ACh結合→Gタンパクβγサブユニット遊離→隣接するGIRK（Gタンパク質活性化内向き整流rectification整流（rectification）rectification（整流）K⁺）チャネルの開口促進→外向きK⁺電流増加→心筋細胞cardiomyocyte (cardiac myocyte)心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)）cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞）の過分極→心拍数低下。
コリンエステラーゼ阻害薬
| 分類 | 機序 | 用途/毒性 |
|---|---|---|
| 可逆的阻害reversible inhibition可逆的阻害（reversible inhibition）reversible inhibition（可逆的阻害）薬 | — | 重症筋無力症治療、アルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）治療、緑内障点眼薬 |
| 不可逆的阻害irreversible inhibition不可逆的阻害（irreversible inhibition）irreversible inhibition（不可逆的阻害）薬（有機リンorganophosphates有機リン（organophosphates）organophosphates（有機リン）化合物、例：DFP、殺虫剤、神経ガス「サリン」） | 酵素の共有結合修飾covalent modification共有結合修飾（covalent modification）covalent modification（共有結合修飾） | コリン作動性クリーゼcholinergic crisisコリン作動性クリーゼ（cholinergic crisis）cholinergic crisis（コリン作動性クリーゼ）。治療：コリンエステラーゼ再賦活薬cholinesterase reactivatorコリンエステラーゼ再賦活薬（cholinesterase reactivator）cholinesterase reactivator（コリンエステラーゼ再賦活薬）（プラリドキシムpralidoximeプラリドキシム（pralidoxime）pralidoxime（プラリドキシム）, PAM）、アトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン） |
偽コリンエステラーゼpseudocholinesterase偽コリンエステラーゼ（pseudocholinesterase）pseudocholinesterase（偽コリンエステラーゼ）（pseudocholinesterase、血漿、肝産生）は他のエステル（スキサメトニウムsuccinylcholineスキサメトニウム（succinylcholine）succinylcholine（スキサメトニウム）など短時間作用性筋弛緩薬muscle relaxant筋弛緩薬（muscle relaxant）muscle relaxant（筋弛緩薬））を加水分解する。偽コリンエステラーゼpseudocholinesterase偽コリンエステラーゼ（pseudocholinesterase）pseudocholinesterase（偽コリンエステラーゼ）欠損症では、スキサメトニウムsuccinylcholineスキサメトニウム（succinylcholine）succinylcholine（スキサメトニウム）の作用が異常に延長し（遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で診断、呼吸補助が必要になりうる）麻酔管理上の重要な病態になる。
興奮収縮連関との接点
骨格筋：ニコチン性受容体nicotinic receptorニコチン性受容体（nicotinic receptor）nicotinic receptor（ニコチン性受容体）の活性化→T管のジヒドロピリジン受容体dihydropyridine receptor (DHPR)ジヒドロピリジン受容体（dihydropyridine receptor (DHPR)）dihydropyridine receptor (DHPR)（ジヒドロピリジン受容体）（DHPR、L型Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル）、電位センサーvoltage sensor電位センサー（voltage sensor）voltage sensor（電位センサー））→筋小胞体sarcoplasmic reticulum筋小胞体（sarcoplasmic reticulum）sarcoplasmic reticulum（筋小胞体）のリアノジン受容体ryanodine receptor (RyR)リアノジン受容体（ryanodine receptor (RyR)）ryanodine receptor (RyR)（リアノジン受容体）を機械的に開口→Ca²⁺放出→収縮。
⚠️ RYR1変異は悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）の原因。 Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル）の動態異常altered kinetics動態異常（altered kinetics）altered kinetics（動態異常）により持続的な細胞内Ca²⁺上昇が起こり、吸入麻酔薬inhalational anesthetic吸入麻酔薬（inhalational anesthetic）inhalational anesthetic（吸入麻酔薬）やスキサメトニウムsuccinylcholineスキサメトニウム（succinylcholine）succinylcholine（スキサメトニウム）が誘因となる致死的な筋収縮・高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）を来す。治療はダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）（リアノジン受容体ryanodine receptor (RyR)リアノジン受容体（ryanodine receptor (RyR)）ryanodine receptor (RyR)（リアノジン受容体）拮抗薬）。
心筋：ノルアドレナリン/アドレナリン→β受容体→PKA→ホスホランバンphospholambanホスホランバン（phospholamban）phospholamban（ホスホランバン）リン酸化→陽性変時positive chronotropic陽性変時（positive chronotropic）positive chronotropic（陽性変時）・変力作用inotropy変力作用（inotropy）inotropy（変力作用）（10-01-membrane-transporters-na-k-atpase-isoforms-secondary-active-transportのSERCA2参照）。DHP（ジヒドロピリジン系dihydropyridinesジヒドロピリジン系（dihydropyridines）dihydropyridines（ジヒドロピリジン系））は抗不整脈antiarrhythmic抗不整脈（antiarrhythmic）antiarrhythmic（抗不整脈）・降圧薬antihypertensives降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬）として臨床応用clinical applications臨床応用（clinical applications）clinical applications（臨床応用）される。
カテコールアミンの合成
チロシンから出発し、共通経路common pathway共通経路（common pathway）common pathway（共通経路）でドパミン→ノルアドレナリン→アドレナリンへ段階的に合成される。
flowchart TD
A["チロシン"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine hydroxylase'>チロシン水酸化酵素</span>（TH）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin, BH4'>テトラヒドロビオプテリン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='coenzyme'>補酵素</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting enzyme'>律速酵素</span>"]
B --> C["L-DOPA"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AADC'>芳香族アミノ酸脱炭酸酵素</span><br>PLP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coenzyme'>補酵素</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='substrate specificity'>基質特異性</span>が広い"]
D --> E["ドパミン（細胞質で合成）"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine beta-hydroxylase'>ドパミンβ水酸化酵素</span>（DBH）<br>小胞内、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ascorbic acid (vitamin C)'>アスコルビン酸</span>補因子"]
F --> G["ノルアドレナリン（小胞内で合成）"]
G --> H["フェニルエタノールアミンN-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PNMT'>メチル基転移酵素</span><br>SAM→SAHで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl group'>メチル基</span>供与、カテコールアミン含有ニューロンのみ"]
H --> I["アドレナリン（細胞質で合成）"]- 律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）はチロシン水酸化酵素tyrosine hydroxylaseチロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase）tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素）：カテコールアミン自身による負のフィードバック阻害feedback inhibitionフィードバック阻害（feedback inhibition）feedback inhibition（フィードバック阻害）を受け、Ca²⁺/カルモジュリンcalmodulinカルモジュリン（calmodulin）calmodulin（カルモジュリン）依存性キナーゼによるリン酸化で活性化される（交感神経活動亢進時に活性上昇）。
- PNMTは副腎髄質と脳幹の一部のニューロンにのみ発現——アドレナリンを作れる細胞が限定される理由。
- ノルアドレナリンは脳・交感神経節後線維postganglionic sympathetic fiber交感神経節後線維（postganglionic sympathetic fiber）postganglionic sympathetic fiber（交感神経節後線維）の神経伝達物質（循環中には少量がホルモンとして存在）。アドレナリンは主に副腎髄質由来のホルモン。
⚠️ フェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）はTH律速段階rate-limiting step律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階）の一歩手前、フェニルアラニン水酸化酵素phenylalanine hydroxylase, PAHフェニルアラニン水酸化酵素（phenylalanine hydroxylase, PAH）phenylalanine hydroxylase, PAH（フェニルアラニン水酸化酵素）の欠損。 古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）PKU（頻度1:8000〜9000）はフェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）→チロシン変換の欠損で、フェニルピルビン酸・フェニル乳酸・フェニル酢酸が蓄積。食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）で管理。テトラヒドロビオプテリンtetrahydrobiopterin, BH4テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4）tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン）欠損型（PKU全体の1〜2%）はTHの補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）も欠くため、ドパミン・ノルアドレナリン・セロトニンも同時に欠乏する（BH4補充＋神経伝達物質前駆体投与で治療）。
💡 メラニン合成もチロシンから分岐する。 メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）特異的な銅copper銅（copper）copper（銅）依存性チロシナーゼtyrosinaseチロシナーゼ（tyrosinase）tyrosinase（チロシナーゼ）がメラニン合成を担う（THとは別酵素）。
小胞輸送体と再取り込み
| 輸送体 | 基質・特徴 |
|---|---|
| VMAT2（小胞モノアミンmonoamineモノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン）輸送体2） | ノルアドレナリン・アドレナリン・ドパミン・セロトニン・ヒスタミンを広い基質特異性substrate specificity基質特異性（substrate specificity）substrate specificity（基質特異性）で小胞内へ濃縮。レセルピンreserpineレセルピン（reserpine）reserpine（レセルピン）の高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）・不可逆的阻害irreversible inhibition不可逆的阻害（irreversible inhibition）irreversible inhibition（不可逆的阻害）標的（小胞枯渇）。双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害）でVMAT2発現異常（リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）が影響） |
| NET（ノルアドレナリントランスポーターnoradrenaline transporter (NET)ノルアドレナリントランスポーター（noradrenaline transporter (NET)）noradrenaline transporter (NET)（ノルアドレナリントランスポーター）、SLC6A2） | シナプス前終末presynaptic terminalシナプス前終末（presynaptic terminal）presynaptic terminal（シナプス前終末）への再取り込み（Na⁺共輸送、二次性能動輸送secondary active transport二次性能動輸送（secondary active transport）secondary active transport（二次性能動輸送））。放出されたノルアドレナリンの大部分はこれで再取り込みされる。コカインcocaineコカイン（cocaine）cocaine（コカイン）・三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）が阻害 |
⚠️ コカイン中毒cocaine intoxicationコカイン中毒（cocaine intoxication）cocaine intoxication（コカイン中毒）はα・β受容体刺激症状を呈する。 ノルアドレナリン・ドパミン・セロトニンの再取り込みを阻害し、高血圧・頻脈・胸痛・興奮・振戦を起こす。治療はベンゾジアゼピン、β遮断薬は禁忌（α受容体作用が拮抗されず高血圧が悪化するため）。
カテコールアミンの分解
| 酵素 | 反応 | 局在 |
|---|---|---|
| MAO（モノアミン酸化酵素monoamine oxidaseモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase）monoamine oxidase（モノアミン酸化酵素）） | カテコールアミンの酸化的脱アミノ化oxidative deamination酸化的脱アミノ化（oxidative deamination）oxidative deamination（酸化的脱アミノ化） | 神経終末、腸・肝（MAO-A：食事性チラミンtyramineチラミン（tyramine）tyramine（チラミン）の全身循環systemic circulation全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環）への流入を防ぐ） |
| COMT（カテコール-O-メチル基転移酵素catechol-O-methyltransferase (COMT)カテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase (COMT)）catechol-O-methyltransferase (COMT)（カテコール-O-メチル基転移酵素）） | 環の3-水酸基hydroxyl group水酸基（hydroxyl group）hydroxyl group（水酸基）へSAM由来のメチル基転移methyl group transferメチル基転移（methyl group transfer）methyl group transfer（メチル基転移） | 脳・肝・腎など多部位 |
代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）: VMA（バニリルマンデル酸vanillylmandelic acid (VMA)バニリルマンデル酸（vanillylmandelic acid (VMA)）vanillylmandelic acid (VMA)（バニリルマンデル酸））・HVAhomovanillic acid (HVA)HVA（homovanillic acid (HVA)）homovanillic acid (HVA)（HVA）（ホモバニリン酸homovanillic acid (HVA)ホモバニリン酸（homovanillic acid (HVA)）homovanillic acid (HVA)（ホモバニリン酸）、ドパミン代謝物）・MHPG。臨床検査でこれらを測定する。
⚠️ MAO阻害薬服用中はチラミンtyramineチラミン（tyramine）tyramine（チラミン）を含む食品を避ける。 MAO-A阻害薬（特に非選択的MAO阻害薬）服用中に、腸・肝でのMAO-A分解が働かなくなり、食事性チラミンtyramineチラミン（tyramine）tyramine（チラミン）（間接作用性交感神経様アミンindirectly acting sympathomimetic amine間接作用性交感神経様アミン（indirectly acting sympathomimetic amine）indirectly acting sympathomimetic amine（間接作用性交感神経様アミン）, indirectly acting sympathomimetic amine）が全身循環systemic circulation全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環）に流入して高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ）を起こしうる（喫煙もMAO阻害作用をもつ）。
褐色細胞腫
成人の副腎髄質腫瘍adrenal medullary tumor副腎髄質腫瘍（adrenal medullary tumor）adrenal medullary tumor（副腎髄質腫瘍）として最多。クロム親和性細胞chromaffin cellsクロム親和性細胞（chromaffin cells）chromaffin cells（クロム親和性細胞）由来で、エピネフリン・ノルエピネフリンnorepinephrineノルエピネフリン（norepinephrine）norepinephrine（ノルエピネフリン）・ドパミンを分泌し発作性高血圧paroxysmal hypertension発作性高血圧（paroxysmal hypertension）paroxysmal hypertension（発作性高血圧）を起こす。5P徴候5P sign5P徴候（5P sign）5P sign（5P徴候）：Pressure（高血圧）、Pain（頭痛）、Perspiration（発汗）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、Pallor（蒼白）。治療：α遮断薬Alpha-blockersα遮断薬（Alpha-blockers）Alpha-blockers（α遮断薬）（非選択的・不可逆的）、手術。
まとめ
- 神経伝達は前駆体取り込み→合成→小胞濃縮→開口分泌exocytosis開口分泌（exocytosis）exocytosis（開口分泌）→受容体活性化→不活化・再取り込みという共通の13段階プロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）を踏む。
- SNARE複合体（シンタキシンsyntaxinシンタキシン（syntaxin）syntaxin（シンタキシン）・SNAP-25・シナプトブレビンsynaptobrevinシナプトブレビン（synaptobrevin）synaptobrevin（シナプトブレビン））＋シナプトタグミンsynaptotagminシナプトタグミン（synaptotagmin）synaptotagmin（シナプトタグミン）（Ca²⁺センサー）が開口分泌exocytosis開口分泌（exocytosis）exocytosis（開口分泌）を担う。破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素）はグリシン放出を、ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）はACh放出を阻害する。
- ACh合成はChAT（律速でない）、不活化はAChE（拡散限界diffusion limit拡散限界（diffusion limit）diffusion limit（拡散限界）の触媒効率catalytic efficiency触媒効率（catalytic efficiency）catalytic efficiency（触媒効率））。nAChRはイオンチャネル型ionotropicイオンチャネル型（ionotropic）ionotropic（イオンチャネル型）、mAChR（M1-M5）はGタンパク質共役型。
- カテコールアミン合成はTyr→DOPA（TH律速）→ドパミン→NA（DBH）→Epi（PNMT、限定発現）。PKU/BH4欠損はこの経路の上流障害。
- VMAT2（小胞取り込み）・NET（シナプス前presynapticシナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前）再取り込み）が濃度・作用時間duration作用時間（duration）duration（作用時間）を決め、MAO・COMTが分解する。褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）はこの系の腫瘍性過剰分泌。