Biochemistry · 7/1
窒素平衡；タンパク質の消化；プロテアーゼの機能と調節；アミノ酸の吸収とアミノ酸輸送体；アミノ酸の異化；アンモニアの排泄；オルニチン（尿素）回路の反応と調節
Nitrogen balance; digestion of proteins; function and regulation of proteases; absorption of amino acids and amino acid transporters; catabolism of amino acids; elimination of ammonia; reactions and regulation of the ornithine (urea) cycle — L II
🧠 窒素代謝nitrogen metabolism窒素代謝（nitrogen metabolism）nitrogen metabolism（窒素代謝）は「入り口（消化・吸収）→本体（体内タンパク質body protein体内タンパク質（body protein）body protein（体内タンパク質）の絶え間ない代謝回転turnover代謝回転（turnover）turnover（代謝回転））→出口（アンモニア→尿素）」の一本道として読む。 消化管でタンパク質をアミノ酸に分解・吸収し、体内では合成と分解が同時進行する（proteostasis）。老朽化したタンパク質は複数の分解系で処理され、外れたアミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）は最終的に肝の尿素回路urea cycle尿素回路（urea cycle）urea cycle（尿素回路）で無毒化される。
窒素平衡とタンパク質必要量
窒素平衡nitrogen balance窒素平衡（nitrogen balance）nitrogen balance（窒素平衡）は摂取窒素nitrogen intake摂取窒素（nitrogen intake）nitrogen intake（摂取窒素）と排泄窒素nitrogen excretion排泄窒素（nitrogen excretion）nitrogen excretion（排泄窒素）の収支net yield収支（net yield）net yield（収支）。健常成人は平衡（±0）、成長期・妊娠・術後は正の平衡（同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化）優位 anabolic dominance）が必要。
- 理想的なタンパク質必要量：健常成人で0.8 g/kg体重/日。小児・妊娠授乳期lactation授乳期（lactation）lactation（授乳期）・術後はその2〜3倍が必要。
- 必須アミノ酸essential amino acid必須アミノ酸（essential amino acid）essential amino acid（必須アミノ酸）（窒素平衡nitrogen balance窒素平衡（nitrogen balance）nitrogen balance（窒素平衡）から定義）: His, Ile, Leu, Val, Lys, Met, Thr, Trp, Phe。
- 準必須アミノ酸semi-essential amino acid準必須アミノ酸（semi-essential amino acid）semi-essential amino acid（準必須アミノ酸）: Arg, Tyr, Cys（特定の状況下で必要量が増す）。
⚠️ クワシオルコルkwashiorkorクワシオルコル（kwashiorkor）kwashiorkor（クワシオルコル）はタンパク質欠乏の古典像。 体重減少、浮腫（edema；アルブミン低下による）、下痢（腸上皮intestinal epithelium腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮）・膵酵素pancreatic enzyme膵酵素（pancreatic enzyme）pancreatic enzyme（膵酵素）の機能低下→脂肪便steatorrhea脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便））、皮膚萎縮skin atrophy皮膚萎縮（skin atrophy）skin atrophy（皮膚萎縮）を特徴とする。
食事タンパク質の質
- 植物性vegetative (autonomic) / plant-based植物性（vegetative (autonomic) / plant-based）vegetative (autonomic) / plant-based（植物性）タンパクは動物性より栄養価・消化率digestibility消化率（digestibility）digestibility（消化率）が低いことが多い（例：豆類はメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）が、穀物はリジンが不足）。
- ベジタリアン食は成人では通常問題ないが、小児・妊娠期は低出生体重low birth weight, LBW低出生体重（low birth weight, LBW）low birth weight, LBW（低出生体重）・成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）のリスクとなりうる。
体内のタンパク質代謝回転
| 項目 | 量（g/70 kg体重/日） |
|---|---|
| 食事タンパク質摂取 | 100 |
| 吸収アミノ酸 | 160（体内タンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）由来の再吸収分を含む） |
| 排泄窒素nitrogen excretion排泄窒素（nitrogen excretion）nitrogen excretion（排泄窒素）（タンパク質換算） | 90 |
| 体内タンパク質body protein体内タンパク質（body protein）body protein（体内タンパク質）合成 | 300 |
💡 合成量(300)が摂取量(100)よりずっと多いのは「回転」のため。 体は常に自身のタンパク質を分解・再合成しており、食事由来のアミノ酸はこの大きなプールへの補充にすぎない。
タンパク質の消化とプロテアーゼの調節
消化管内では、胃（ペプシンpepsinペプシン（pepsin）pepsin（ペプシン））・膵（トリプシンtrypsinトリプシン（trypsin）trypsin（トリプシン）・キモトリプシンtrypsinトリプシン（trypsin）trypsin（トリプシン）・エラスターゼelastaseエラスターゼ（elastase）elastase（エラスターゼ）・カルボキシペプチダーゼcarboxypeptidaseカルボキシペプチダーゼ（carboxypeptidase）carboxypeptidase（カルボキシペプチダーゼ））のプロテアーゼが、前駆体として分泌され、標的区画で活性化される（産生組織を自己消化autodigestion自己消化（autodigestion）autodigestion（自己消化）から守る、02-05-strategies-for-regulation-of-enzyme-activity-reversible-ligand-binding参照）。
⚠️ セリアック病はグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）への自己免疫反応autoimmune reaction自己免疫反応（autoimmune reaction）autoimmune reaction（自己免疫反応）。 有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）約1%。グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）（小麦の貯蔵タンパク）は完全には消化されず、33残基のペプチドなどの免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）断片が胃・十二指腸・膵酵素pancreatic enzyme膵酵素（pancreatic enzyme）pancreatic enzyme（膵酵素）の作用後も残存し、遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）のある人で小腸粘膜固有層lamina propria of the small intestine小腸粘膜固有層（lamina propria of the small intestine）lamina propria of the small intestine（小腸粘膜固有層）・上皮での免疫応答を引き起こす。
アミノ酸の吸収と輸送体
腸管腔intestinal lumen腸管腔（intestinal lumen）intestinal lumen（腸管腔）でアミノ酸に分解された後、複数の特異的アミノ酸トランスポーターが吸収を担う。
- γ-グルタミルサイクルgamma-glutamyl cycleγ-グルタミルサイクル（gamma-glutamyl cycle）gamma-glutamyl cycle（γ-グルタミルサイクル）: グルタミン酸システインリガーゼglutamate cysteine ligaseグルタミン酸システインリガーゼ（glutamate cysteine ligase）glutamate cysteine ligase（グルタミン酸システインリガーゼ）・グルタチオン合成酵素glutathione synthetaseグルタチオン合成酵素（glutathione synthetase）glutathione synthetase（グルタチオン合成酵素）を介し、アミノ酸輸送と共役するグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）代謝経路。
- 血液脳関門のL1/LNAAトランスポーター: 大型中性アミノ酸large neutral amino acid大型中性アミノ酸（large neutral amino acid）large neutral amino acid（大型中性アミノ酸）（芳香族aromatic芳香族（aromatic）aromatic（芳香族）・分岐鎖）を脳へ運び、セロトニン合成の基質供給などに関わる。
⚠️ 中華料理店症候群Chinese restaurant syndrome中華料理店症候群（Chinese restaurant syndrome）Chinese restaurant syndrome（中華料理店症候群）。 グルタミン酸ナトリウム（Na-グルタミン酸）の大量摂取＋腸管のグルタミン酸脱水素酵素glutamate dehydrogenase (GDH)グルタミン酸脱水素酵素（glutamate dehydrogenase (GDH)）glutamate dehydrogenase (GDH)（グルタミン酸脱水素酵素）活性が低い場合に、頭痛・発汗・悪心を起こすことがある。
タンパク質の老化と分解系
タンパク質は時間とともに変性・修飾を受け（脱アミド化deamidation脱アミド化（deamidation）deamidation（脱アミド化）、終末糖化産物advanced glycation end products (AGEs)終末糖化産物（advanced glycation end products (AGEs)）advanced glycation end products (AGEs)（終末糖化産物）AGEs形成、混合ジスルフィドmixed disulfide混合ジスルフィド（mixed disulfide）mixed disulfide（混合ジスルフィド）、切断、カルボニル化carbonylationカルボニル化（carbonylation）carbonylation（カルボニル化）、凝集）、分解対象としてマークされる。
| 分解系 | 局在・特徴 |
|---|---|
| リソソーム分解 | 細胞内、加水分解酵素Hydrolase加水分解酵素（Hydrolase）Hydrolase（加水分解酵素） |
| 26Sプロテアソーム | ユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）タンパクを分解。E1（活性化酵素）→E2（結合酵素）→E3（リガーゼligaseリガーゼ（ligase）ligase（リガーゼ））の順にユビキチンを付加 |
| オートファゴソームautophagosomeオートファゴソーム（autophagosome）autophagosome（オートファゴソーム） | 絶食/摂食状態で誘導が変化。飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）で亢進 |
| ミトコンドリア内プロテアーゼ | ミトコンドリアタンパクの品質管理quality control品質管理（quality control）quality control（品質管理） |
| 細胞外プロテアーゼ | マトリックスメタロプロテアーゼmatrix metalloproteinase, MMPマトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase, MMP）matrix metalloproteinase, MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）、エラスターゼelastaseエラスターゼ（elastase）elastase（エラスターゼ）（過剰活性は肺気腫の一因） |
タンパク質代謝回転のホルモン調節
| シグナル | 合成 | 分解 |
|---|---|---|
| インスリン | ↑ | ↓ |
| 糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） | ↓ | ↑ |
| 甲状腺ホルモン | — | ↑ |
| テストステロン | ↑ | ↓ |
| アドレナリン | ↓ | ↓ |
| TNF-α | ↓ | ↑ |
| IL-6 | — | ↑ |
プロテアーゼ阻害因子
- 膵トリプシンインヒビターpancreatic trypsin inhibitor膵トリプシンインヒビター（pancreatic trypsin inhibitor）pancreatic trypsin inhibitor（膵トリプシンインヒビター）: 膵組織内での早期トリプシンtrypsinトリプシン（trypsin）trypsin（トリプシン）活性化を防ぐ。
- セルピンserpinセルピン（serpin）serpin（セルピン）: ループが標的酵素の基質結合部位substrate-binding site基質結合部位（substrate-binding site）substrate-binding site（基質結合部位）に入り込み、アシル-酵素中間体acyl-enzyme intermediate酵素中間体（acyl-enzyme intermediate）acyl-enzyme intermediate（酵素中間体）で捕捉して不可逆的に阻害する（02-05-strategies-for-regulation-of-enzyme-activity-reversible-ligand-binding参照）。
まとめ
- 窒素平衡nitrogen balance窒素平衡（nitrogen balance）nitrogen balance（窒素平衡）は健常成人で0（0.8 g/kg/日が目安）。9種の必須アミノ酸essential amino acid必須アミノ酸（essential amino acid）essential amino acid（必須アミノ酸）＋3種の準必須アミノ酸semi-essential amino acid準必須アミノ酸（semi-essential amino acid）semi-essential amino acid（準必須アミノ酸）がある。クワシオルコルkwashiorkorクワシオルコル（kwashiorkor）kwashiorkor（クワシオルコル）はタンパク質欠乏の古典像。
- 体内タンパク合成protein synthesisタンパク合成（protein synthesis）protein synthesis（タンパク合成）量（約300 g/日）は食事摂取量（約100 g/日）よりずっと多く、絶えざる代謝回転turnover代謝回転（turnover）turnover（代謝回転）を反映する。
- 消化はザイモゲンzymogenザイモゲン（zymogen）zymogen（ザイモゲン）の区画特異的活性化で制御。セリアック病はグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）断片への自己免疫。
- 吸収は特異的トランスポーター（γ-グルタミルサイクルgamma-glutamyl cycleγ-グルタミルサイクル（gamma-glutamyl cycle）gamma-glutamyl cycle（γ-グルタミルサイクル）、血液脳関門のLNAAなど）が担う。
- タンパク質は加齢的修飾（脱アミド化deamidation脱アミド化（deamidation）deamidation（脱アミド化）・AGEs・凝集など）を受け、リソソーム・プロテアソーム・オートファジー・MMPなど複数系で分解される。ホルモン（インスリン↑合成、糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）↑分解など）が代謝回転turnover代謝回転（turnover）turnover（代謝回転）を調節する。