Biochemistry · 6/2
エイコサノイド：プロスタグランジン・トロンボキサン・ロイコトリエン；シクロオキシゲナーゼ経路とリポキシゲナーゼ経路
Eicosanoids: prostaglandins, thromboxane and leukotrienes; cyclooxygenase and lipoxygenase pathways — L I
- 応用トピック
- 月経困難症と月経前症候群
🧠 エイコサノイドeicosanoidエイコサノイド（eicosanoid）eicosanoid（エイコサノイド）は「膜のアラキドン酸arachidonic acidアラキドン酸（arachidonic acid）arachidonic acid（アラキドン酸）を、その場限りで作って使い捨てるオート/パラクリン信号分子autocrine/paracrine signaling moleculeパラクリン信号分子（autocrine/paracrine signaling molecule）autocrine/paracrine signaling molecule（パラクリン信号分子）」で読む。 ホスホリパーゼAphospholipase AホスホリパーゼA（phospholipase A）phospholipase A（ホスホリパーゼA）₂（phospholipase A2）が膜からアラキドン酸arachidonic acidアラキドン酸（arachidonic acid）arachidonic acid（アラキドン酸）を切り出し、シクロオキシゲナーゼ経路Cyclooxygenase pathwayシクロオキシゲナーゼ経路（Cyclooxygenase pathway）Cyclooxygenase pathway（シクロオキシゲナーゼ経路）（cyclooxygenase pathway；→プロスタグランジン・トロンボキサンthromboxaneトロンボキサン（thromboxane）thromboxane（トロンボキサン））とリポキシゲナーゼ経路Lipoxygenase pathwayリポキシゲナーゼ経路（Lipoxygenase pathway）Lipoxygenase pathway（リポキシゲナーゼ経路）（lipoxygenase pathway；→ロイコトリエンleukotrieneロイコトリエン（leukotriene）leukotriene（ロイコトリエン））の2方向に分岐する。NSAIDs・アスピリン・COX-2選択的阻害薬COX-2 selective inhibitorCOX-2選択的阻害薬（COX-2 selective inhibitor）COX-2 selective inhibitor（COX-2選択的阻害薬）の作用機序と副作用のすべてが、この分岐の理解から導ける。
エイコサノイドの基本的性質
- 炭素数20の脂肪酸誘導体fatty acid derivative脂肪酸誘導体（fatty acid derivative）fatty acid derivative（脂肪酸誘導体）。
- 膜リン脂質membrane phospholipid膜リン脂質（membrane phospholipid）membrane phospholipid（膜リン脂質）から必要時に作られ、貯蔵されない。半減期が短く、オートクリンautocrineオートクリン（autocrine）autocrine（オートクリン）・パラクリンparacrineパラクリン（paracrine）paracrine（パラクリン）（産生細胞自身または近傍細胞）に作用する。
- 役割：炎症、生理的過程の調節（血管収縮、血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）、平滑筋収縮smooth muscle contraction平滑筋収縮（smooth muscle contraction）smooth muscle contraction（平滑筋収縮）など）、そして重要な薬物標的drug targets薬物標的（drug targets）drug targets（薬物標的）（アスピリン、NSAIDs、ステロイド性抗炎症薬anti-inflammatory drug抗炎症薬（anti-inflammatory drug）anti-inflammatory drug（抗炎症薬））。
全体像：2つの経路への分岐
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane phospholipid'>膜リン脂質</span>"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phospholipase A'>ホスホリパーゼA</span>₂（PLA2）"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachidonic acid'>アラキドン酸</span> AA（20:4, Δ5,8,11,14）"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cyclooxygenase pathway'>シクロオキシゲナーゼ経路</span><br>（COX）"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostanoid'>プロスタノイド</span>：プロスタグランジン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thromboxane'>トロンボキサン</span>"]
C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lipoxygenase pathway'>リポキシゲナーゼ経路</span><br>（5-LO）"]
F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>・リポキシン"]ホスホリパーゼA₂（PLA2）— 最初の切り出し役
| 型 | 特徴 |
|---|---|
| sPLA2（分泌型） | AA特異性は低い。脂質消化にも関与。約15 kDa |
| cPLA2（細胞質型） | AAを優先的に切り出す。Ca²⁺・MAPKによるリン酸化で膜へ移行・活性化。PIP₂・C1Pとの結合部位をもつ。シグナル伝達の中心 |
| iPLA2（Ca非依存性）、lp-PLA2（リポタンパク結合protein bindingタンパク結合（protein binding）protein binding（タンパク結合）性） | 潜在的創薬drug design創薬（drug design）drug design（創薬）標的だが動物モデルanimal models動物モデル（animal models）animal models（動物モデル）で副作用が多い |
I. シクロオキシゲナーゼ経路
アラキドン酸arachidonic acidアラキドン酸（arachidonic acid）arachidonic acid（アラキドン酸）から、COX（シクロオキシゲナーゼcyclooxygenase, COXシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase, COX）cyclooxygenase, COX（シクロオキシゲナーゼ）、＝PGH合成酵素）が2段階でPGH₂を作り、そこから組織特異的合成酵素が最終産物を分岐させる。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachidonic acid'>アラキドン酸</span>"]
A --> B["COX（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase, COX'>シクロオキシゲナーゼ</span>活性）→ PGG₂"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxidase'>ペルオキシダーゼ</span>活性（2GSH→GSSG+H₂O）→ PGH₂"]
C --> D["組織特異的合成酵素"]
D --> E["PGE₂"]
D --> F["PGI₂（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>）"]
D --> G["PGF₂α"]
D --> H["TXA₂（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thromboxane'>トロンボキサン</span>）"]
D --> I["PGD₂"]- COXは膜結合ドメイン（membrane-binding domain；4ヘリックス、ER・核膜nuclear envelope核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜）に結合）をもつヘム含有タンパクで、ホモ二量体homodimerホモ二量体（homodimer）homodimer（ホモ二量体）を形成、1つのタンパクに2つの触媒部位catalytic site触媒部位（catalytic site）catalytic site（触媒部位）（シクロオキシゲナーゼcyclooxygenase, COXシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase, COX）cyclooxygenase, COX（シクロオキシゲナーゼ）活性＋ペルオキシダーゼperoxidaseペルオキシダーゼ（peroxidase）peroxidase（ペルオキシダーゼ）活性）をもつ。
- 主要産物は細胞種によって異なる（同じPGH₂から下流の合成酵素の発現次第で分岐）。
- 基質がAAでなくオメガ-3 PUFA（例：EPA）の場合、3本の二重結合をもつ炎症惹起性の低いプロスタノイドprostanoidプロスタノイド（prostanoid）prostanoid（プロスタノイド）ができる（05-01-structure-and-function-of-the-most-important-lipids-in-the-body-and-inの必須脂肪酸essential fatty acid必須脂肪酸（essential fatty acid）essential fatty acid（必須脂肪酸）参照）。
プロスタグランジン・トロンボキサンの受容体と作用（GPCR経由）
すべてGタンパク質共役受容体を介して作用する。
| 産物 | 受容体 | 細胞内シグナル | 主な作用 |
|---|---|---|---|
| TXA₂ | TP | 細胞内Ca²⁺↑ | 血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）、血管平滑筋vascular smooth muscle血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋）収縮 |
| PGI₂（プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン）） | IP | cAMP↑ | 血管拡張、血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）抑制 |
| PGD₂ | DP | cAMP↑ | 肥満細胞由来、走化性chemotaxis走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性）、肺血管収縮・気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮） |
| PGE₂ | EP1 | 細胞内Ca²⁺↑ | 平滑筋収縮smooth muscle contraction平滑筋収縮（smooth muscle contraction）smooth muscle contraction（平滑筋収縮） |
| PGE₂ | EP2, EP4 | アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）→cAMP↑ | 気管支拡張、細動脈拡張（浮腫）、胃粘膜gastric mucosa胃粘膜（gastric mucosa）gastric mucosa（胃粘膜）保護、脳での発熱・疼痛、T細胞走化性chemotaxis走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性） |
| PGE₂ | EP3 | — | 平滑筋収縮smooth muscle contraction平滑筋収縮（smooth muscle contraction）smooth muscle contraction（平滑筋収縮） |
| PGF₂α | FP | 細胞内Ca²⁺↑ | 平滑筋収縮smooth muscle contraction平滑筋収縮（smooth muscle contraction）smooth muscle contraction（平滑筋収縮）（気管支・血管壁・子宮・消化管） |
⭐ TXA₂とPGI₂は「アクセルとブレーキ」の関係。 血小板ではTXA₂（凝集促進）、血管内皮ではPGI₂（凝集抑制・血管拡張）が拮抗し、止血と血栓形成thrombus formation血栓形成（thrombus formation）thrombus formation（血栓形成）のバランスを取る。この対比がアスピリンの作用理解に直結する。
COXアイソザイム：COX-1 vs COX-2
| 項目 | COX-1cyclooxygenase-1COX-1（cyclooxygenase-1）cyclooxygenase-1（COX-1） | COX-2 |
|---|---|---|
| 局在 | 主に細胞質 | 主に核膜nuclear envelope核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜） |
| 基質結合部位substrate-binding site基質結合部位（substrate-binding site）substrate-binding site（基質結合部位） | 狭い（アスピリンで完全に阻害される） | 広い（AAへの親和性が高く、アスピリンでの阻害が弱い） |
| 発現パターン | 恒常的発現（多くの組織） | 炎症・生理的不均衡で誘導（IL-1、TNFα、NF-κB、cAMPなどにより） |
| 生理的役割（恒常的な組織） | — | 脳（睡眠-覚醒周期、疼痛伝達、発熱誘導）、腎（マクラデンサmacula densaマクラデンサ（macula densa）macula densa（マクラデンサ）、レニン-アンジオテンシン系Local RASアンジオテンシン系（Local RAS）Local RAS（アンジオテンシン系）） |
- 遺伝子は異なるが構造は類似。
- COX-2誘導産物は核内標的nuclear target核内標的（nuclear target）nuclear target（核内標的）をもつことがある（局在の違いを反映）。
薬理学
flowchart TD
A["ステロイド"] --> B["PLA2を抑制（上流でブロック）"]
C["NSAIDs（アスピリン以外）"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-1'>COX-1</span>/2を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive reversible'>可逆的競合</span>阻害"]
E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ASA'>アスピリン</span>"] --> F["COX<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性部位</span>のSer523を不可逆的アセチル化"]
G["coxib（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='COX-2 selective inhibitor'>COX-2選択的阻害薬</span>）"] --> H["COX-2のみを選択的に阻害"]| 薬剤 | 機序 |
|---|---|
| ステロイド性抗炎症薬anti-inflammatory drug抗炎症薬（anti-inflammatory drug）anti-inflammatory drug（抗炎症薬） | PLA2を抑制し、AA遊離そのものを減らす（上流でブロック） |
| アスピリン | 不可逆的：COXの活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）Ser523をアセチル化（Val523の変異体＝ASA誘発性はより広い疎水性チャネルをもつ） |
| その他のNSAIDs | 可逆的な競合阻害competitive inhibition競合阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合阻害） |
| Coxib（COX-2選択的阻害薬COX-2 selective inhibitorCOX-2選択的阻害薬（COX-2 selective inhibitor）COX-2 selective inhibitor（COX-2選択的阻害薬）） | COX-2の広い基質結合部位substrate-binding site基質結合部位（substrate-binding site）substrate-binding site（基質結合部位）を選択的に狙う |
⚠️ 選択的COX-2阻害薬は血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）を上げうる（Vioxx問題）。 血小板はCOX-1cyclooxygenase-1COX-1（cyclooxygenase-1）cyclooxygenase-1（COX-1）のみをもちTXA₂産生は阻害されないが、血管内皮はCOX-1cyclooxygenase-1COX-1（cyclooxygenase-1）cyclooxygenase-1（COX-1）・COX-2両方を発現しPGI₂産生が部分的に阻害される。結果、血小板凝集TXA₂血小板凝集（TXA₂）TXA₂（血小板凝集）は温存されるのに、血管内皮の抗凝集シグナルPGI₂抗凝集シグナル（PGI₂）PGI₂（抗凝集シグナル）だけが減るという不均衡が生じ、血栓傾向prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向）に傾く。一方、アスピリンは血小板（核をもたずCOX再合成できない）のCOX-1cyclooxygenase-1COX-1（cyclooxygenase-1）cyclooxygenase-1（COX-1）を不可逆的に阻害するため抗血栓効果を発揮する。2004年、COX-2選択的阻害薬COX-2 selective inhibitorCOX-2選択的阻害薬（COX-2 selective inhibitor）COX-2 selective inhibitor（COX-2選択的阻害薬）ロフェコキシブは心血管リスク上昇のため世界的に販売中止となった。
PGE₂と胃粘膜保護
プロスタグランジン（PGE系）は胃粘膜バリアgastric mucosal barrier胃粘膜バリア（gastric mucosal barrier）gastric mucosal barrier（胃粘膜バリア）を保護する：粘液ゲルmucus gel粘液ゲル（mucus gel）mucus gel（粘液ゲル）形成・分泌、HCO₃⁻分泌、粘膜血流維持、プロトンの上皮への逆流防止、上皮再生促進、壁細胞parietal cell壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞）での酸分泌acid secretion酸分泌（acid secretion）acid secretion（酸分泌）抑制。
⚠️ NSAIDsの副作用（胃びらん・潰瘍 gastric erosion/ulcer）はこの保護作用の喪失による。 COX阻害でPGE₂産生が減ると胃粘膜gastric mucosa胃粘膜（gastric mucosa）gastric mucosa（胃粘膜）保護機構が弱まる。ミソプロストールmisoprostol, PGE1ミソプロストール（misoprostol, PGE1）misoprostol, PGE1（ミソプロストール）（安定なPGE類似体）はこの保護作用を補うために用いられる。安定なPGE類似体は他にも動脈管の開存維持や陣痛誘発labor induction陣痛誘発（labor induction）labor induction（陣痛誘発）にも応用される。
歴史年表
1763年：植物由来サリチル酸塩plant-derived salicylate植物由来サリチル酸塩（plant-derived salicylate）plant-derived salicylate（植物由来サリチル酸塩）が解熱鎮痛antipyretic-analgesic解熱鎮痛（antipyretic-analgesic）antipyretic-analgesic（解熱鎮痛）に使用 → 1890年代：アスピリン合成、世界で最も使われる薬に → 1971年：アスピリンがプロスタグランジン合成prostaglandin synthesisプロスタグランジン合成（prostaglandin synthesis）prostaglandin synthesis（プロスタグランジン合成）を阻害することが判明 → 1991年：COX-2の記載 → 2000年：COX-2選択的阻害薬COX-2 selective inhibitorCOX-2選択的阻害薬（COX-2 selective inhibitor）COX-2 selective inhibitor（COX-2選択的阻害薬）ロフェコキシブが関節リウマチの慢性治療薬として登場 → 2004年：心血管リスク上昇のため世界的に販売中止。
II. リポキシゲナーゼ経路— ロイコトリエンの産生
好中球・マクロファージ・肥満細胞で、炎症刺激により誘導される。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachidonic acid'>アラキドン酸</span>（FLAP経由で5-LOへ供給）"]
A --> B["5-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoxygenase'>リポキシゲナーゼ</span>（5-LO）→ 5-HPETE"]
B --> C["脱水（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dioxygenase'>ジオキシゲナーゼ</span>・脱水酵素）→ LTA₄（不安定<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epoxide'>エポキシド</span>）"]
C --> D["LTA₄<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hydrolase'>加水分解酵素</span> → LTB₄"]
C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione conjugation'>グルタチオン抱合</span>（C6位）→ LTC₄"]
E --> F["細胞外γ-グルタミル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transpeptidase'>トランスペプチダーゼ</span><br>→ LTD₄ → LTE₄"]- FLAP（5-LO活性化タンパク）がAAを5-LOに供給する。
- システイニルロイコトリエンcysteinyl leukotrieneシステイニルロイコトリエン（cysteinyl leukotriene）cysteinyl leukotriene（システイニルロイコトリエン）（LTC₄・LTD₄・LTE₄）という呼び名は、グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）由来のシステインを含むため。
ロイコトリエンの受容体と作用
| 産物 | 受容体 | 主な作用 |
|---|---|---|
| LTB₄ | BLT1（好中球）、BLT2（多くの組織） | BLT1：細胞内Ca²⁺↑→走化性chemotaxis走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性）・接着・分泌。BLT2：作用不明 |
| LTC₄, LTD₄, LTE₄（システイニルLT） | CysLT1（気道平滑筋airway smooth muscle気道平滑筋（airway smooth muscle）airway smooth muscle（気道平滑筋）、血管内皮） | 気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮）、浮腫、白血球接着 |
⭐ ロイコトリエン受容体拮抗薬leukotriene receptor antagonist (LTRA)ロイコトリエン受容体拮抗薬（leukotriene receptor antagonist (LTRA)）leukotriene receptor antagonist (LTRA)（ロイコトリエン受容体拮抗薬）は喘息治療薬。 モンテルカストmontelukastモンテルカスト（montelukast）montelukast（モンテルカスト）・ザフィルルカストzafirlukast, Accolateザフィルルカスト（zafirlukast, Accolate）zafirlukast, Accolate（ザフィルルカスト）はCysLT1受容体拮抗薬。ジロートンzileuton, Zyfloジロートン（zileuton, Zyflo）zileuton, Zyflo（ジロートン）は5-LO阻害薬。いずれも気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮）を抑える喘息治療に使われる。
まとめ
- エイコサノイドeicosanoidエイコサノイド（eicosanoid）eicosanoid（エイコサノイド）は膜リン脂質membrane phospholipid膜リン脂質（membrane phospholipid）membrane phospholipid（膜リン脂質）から必要時に作られる短命なオート/パラクリンparacrineパラクリン（paracrine）paracrine（パラクリン）因子で、PLA2（特にcPLA2）がAAを切り出す。
- COX経路：PGG₂→PGH₂を経て組織特異的にPGE₂・PGI₂・PGF₂α・TXA₂・PGD₂に分岐、いずれもGPCR経由。
- COX-1cyclooxygenase-1COX-1（cyclooxygenase-1）cyclooxygenase-1（COX-1）（恒常性維持homeostasis恒常性維持（homeostasis）homeostasis（恒常性維持）、狭い基質部位）とCOX-2（誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）、広い基質部位）の違いが、アスピリン感受性・coxibの選択性・副作用プロファイルを説明する。
- TXA₂（血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集））とPGI₂（血管拡張・抗凝集）の拮抗がアスピリンの抗血栓効果、COX-2選択的阻害薬COX-2 selective inhibitorCOX-2選択的阻害薬（COX-2 selective inhibitor）COX-2 selective inhibitor（COX-2選択的阻害薬）の血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）を説明する。
- PGE₂は胃粘膜gastric mucosa胃粘膜（gastric mucosa）gastric mucosa（胃粘膜）を保護し、NSAIDs副作用（潰瘍）の機序とミソプロストールmisoprostol, PGE1ミソプロストール（misoprostol, PGE1）misoprostol, PGE1（ミソプロストール）の適応につながる。
- リポキシゲナーゼ経路Lipoxygenase pathwayリポキシゲナーゼ経路（Lipoxygenase pathway）Lipoxygenase pathway（リポキシゲナーゼ経路）は5-LO（FLAP補助）でLTA₄を経てLTB₄（走化性chemotaxis走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性））・システイニルLT（気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮））を産生。LT拮抗薬・5-LO阻害薬は喘息治療に使われる。