遺伝性肺疾患

🧠 全体像：遺伝性肺疾患は単一臓器病とは限らない。嚢胞性線維症はCFTR機能障害による多臓器分泌異常、α1アンチトリプシン欠乏症alpha-1 antitrypsin deficiencyα1アンチトリプシン欠乏症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1アンチトリプシン欠乏症）は肺のプロテアーゼ・抗プロテアーゼ不均衡protease-antiprotease imbalance抗プロテアーゼ不均衡（protease-antiprotease imbalance）protease-antiprotease imbalance（抗プロテアーゼ不均衡）と肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）蛋白蓄積、マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）は結合組織脆弱性を生む。

1. 嚢胞性線維症（CF）

遺伝・病態

• 常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）疾患。
• CFTR遺伝子変異により塩化物・重炭酸bicarbonate重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸）輸送が障害される。最も多い変異はF508del（旧表記ΔF508）。
• 気道表面液airway surface liquid気道表面液（airway surface liquid）airway surface liquid（気道表面液）が減少し粘液が高粘稠となり、粘液線毛クリアランスmucociliary clearance粘液線毛クリアランス（mucociliary clearance）mucociliary clearance（粘液線毛クリアランス）低下→感染・好中球炎症→気管支拡張→肺機能低下の悪循環となる。

flowchart TD
  A["CFTR機能低下"] --> B["Cl⁻・HCO₃⁻輸送障害"]
  B --> C["脱水した粘稠分泌物"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucociliary clearance'>粘液線毛クリアランス</span>低下"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recurrent infection'>反復感染</span>・好中球炎症"]
  E --> F["気管支拡張・肺機能低下"]
  F --> D

多臓器臨床像

膵外分泌不全pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）・肝胆道病変・吸収不良と感染時の食欲低下は低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）を招き、呼吸筋量減少と肺機能低下をさらに進める悪循環を形成する。

診断

典型的肺病変、消化管・栄養異常、塩喪失症候群、新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）、家族歴を入口とする。

汗中塩化物試験

ピロカルピンイオントフォレーシスpilocarpine iontophoresisピロカルピンイオントフォレーシス（pilocarpine iontophoresis）pilocarpine iontophoresis（ピロカルピンイオントフォレーシス）で発汗を刺激し、汗Cl⁻濃度を測る。

• CFTR変異CFTR mutationCFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異）パネルは頻度の高い病的変異を調べる。
• 不明例では全遺伝子シーケンスfull-gene sequencing全遺伝子シーケンス（full-gene sequencing）full-gene sequencing（全遺伝子シーケンス）と欠失/重複解析、必要に応じ鼻粘膜nasal mucosa鼻粘膜（nasal mucosa）nasal mucosa（鼻粘膜）電位差potential difference電位差（potential difference）potential difference（電位差）などのCFTR機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）を行う。2つのCF原因バリアントが見つからなくても、臨床像とCFTR機能障害があればCFを否定できない¹。

治療

CFの大量喀血massive hemoptysis大量喀血（massive hemoptysis）massive hemoptysis（大量喀血）は多くが気管支動脈bronchial artery気管支動脈（bronchial artery）bronchial artery（気管支動脈）系由来であり、通常は気管支動脈bronchial artery気管支動脈（bronchial artery）bronchial artery（気管支動脈）の選択的塞栓を行う。肺動脈塞栓arterial embolism動脈塞栓（arterial embolism）arterial embolism（動脈塞栓）と混同しない。

2. α1アンチトリプシン欠乏症

遺伝と病態

• SERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1変異による常染色体共優性autosomal codominant常染色体共優性（autosomal codominant）autosomal codominant（常染色体共優性）疾患で、対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子の組合せにより血中濃度と重症度が変わる。単純な常染色体優性としては扱わない。
• α1アンチトリプシンalpha-1 antitrypsinα1アンチトリプシン（alpha-1 antitrypsin）alpha-1 antitrypsin（α1アンチトリプシン）は肝で産生され、好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ）などを阻害するプロテアーゼ阻害物質protease inhibitorプロテアーゼ阻害物質（protease inhibitor）protease inhibitor（プロテアーゼ阻害物質）である。
• 肺：AAT不足→エラスターゼelastaseエラスターゼ（elastase）elastase（エラスターゼ）活性が抑えられず肺実質を破壊→下肺野lower lung field下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野）優位の汎小葉性肺気腫panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema）panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）。
• 肝：変異AATが肝細胞小胞体に蓄積→肝炎、肝硬変、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）。

臨床・診断

• 肺：咳、喘鳴、呼吸困難、樽状胸郭barrel chest樽状胸郭（barrel chest）barrel chest（樽状胸郭）、呼吸音低下。
• 肝：黄疸、肝炎、肝硬変、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）リスク。
• 血清AAT濃度、表現型/遺伝子型を測定する。蛋白電気泳動ではα1分画が低下する。
• X線で過膨張hyperinflation過膨張（hyperinflation）hyperinflation（過膨張）、横隔膜平低化flattened diaphragm横隔膜平低化（flattened diaphragm）flattened diaphragm（横隔膜平低化）、肋間腔拡大、CTで汎小葉性肺気腫panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema）panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）。
• 肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）ではPAS陽性・ジアスターゼ抵抗性diastase-resistantジアスターゼ抵抗性（diastase-resistant）diastase-resistant（ジアスターゼ抵抗性）の球状封入体globular inclusion球状封入体（globular inclusion）globular inclusion（球状封入体）を認める。
• 2025年CTS指針では、COPD診断時の全例、持続性気流閉塞airflow limitation (airflow obstruction)気流閉塞（airflow limitation (airflow obstruction)）airflow limitation (airflow obstruction)（気流閉塞）を伴う成人発症喘息、原因不明の気管支拡張症Bronchiectasis気管支拡張症（Bronchiectasis）Bronchiectasis（気管支拡張症）を検査対象とする。早発early早発（early）early（早発）COPD、喫煙量に不釣合いなCOPD、下肺野lower lung field下肺野（lower lung field）lower lung field（下肺野）優位汎小葉性肺気腫panacinar emphysema汎小葉性肺気腫（panacinar emphysema）panacinar emphysema（汎小葉性肺気腫）、肝硬変、家族歴は特に疑いが強い⁴。
• 疑いが強ければ血清AAT値とSERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1シーケンスを同時に行う。中等度の疑いでは血清AAT値から始め、<23 μmol/L（<1.2 g/L）ならSERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1シーケンスへ進む⁴。

治療

• 能動・受動喫煙passive/secondhand smoking受動喫煙（passive/secondhand smoking）passive/secondhand smoking（受動喫煙）、粉塵dust粉塵（dust）dust（粉塵）曝露を避ける。
• 一般COPD治療、ワクチン、呼吸リハビリテーションpulmonary rehabilitation呼吸リハビリテーション（pulmonary rehabilitation）pulmonary rehabilitation（呼吸リハビリテーション）。
• 静注AAT補充療法は、①血清AAT値が高度低下（<11 μmol/L、<0.57 g/L）、②AAT欠乏に関連するSERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1遺伝子型が確認済み、③現在非喫煙者または禁煙済み、④FEV1が予測値の80%未満、⑤画像で肺気腫が確認されている、⑥COPDに対する薬物・非薬物治療が最適化されている、の全てを満たす場合に条件付きで推奨される。CT肺濃度低下速度の抑制が主目的で、死亡率改善のエビデンスの確実性は低い⁴。
• 進行肝疾患は肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）、末期肺疾患は肺移植lung transplantation肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植）を評価する。

3. マルファン症候群

• FBN1変異による常染色体優性の全身性結合組織疾患。
• フィブリリンfibrillinフィブリリン（fibrillin）fibrillin（フィブリリン）1（fibrillin-1）異常→微小線維microfibril微小線維（microfibril）microfibril（微小線維）・弾性線維異常となる。

診断はゲント基準Ghent criteriaゲント基準（Ghent criteria）Ghent criteria（ゲント基準）に沿って家族歴、FBN1、全身所見、大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）、眼を統合する。心エコー、CT/MRIで大動脈、細隙灯検査slit-lamp examination細隙灯検査（slit-lamp examination）slit-lamp examination（細隙灯検査）で水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）、画像で骨格を評価する。

治療は最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）のβ遮断薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬angiotensin receptor blocker, ARBアンジオテンシン受容体拮抗薬（angiotensin receptor blocker, ARB）angiotensin receptor blocker, ARB（アンジオテンシン受容体拮抗薬）を用い、症例によっては併用も考慮して大動脈拡張を抑え、定期画像で追跡する⁵。大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）径≥5.0 cmでは予防的置換を推奨し、≥4.5 cmでも家族歴・急速な拡大など高リスク所見high-risk findings高リスク所見（high-risk findings）high-risk findings（高リスク所見）があれば経験ある多職種チームmultidisciplinary team多職種チーム（multidisciplinary team）multidisciplinary team（多職種チーム）で手術を検討する⁶。

まとめ

• CFは多臓器疾患で、汗Cl⁻、CFTR遺伝子・機能を統合し、気道ケア・感染・栄養・CFTR調節薬CFTR modulatorCFTR調節薬（CFTR modulator）CFTR modulator（CFTR調節薬）を包括する。
• AAT欠乏症は常染色体共優性autosomal codominant常染色体共優性（autosomal codominant）autosomal codominant（常染色体共優性）で、肺ではプロテアーゼ過剰、肝では変異蛋白蓄積が障害を起こす。
• マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）は大動脈病変だけでなく、肺尖部apex of the lung肺尖部（apex of the lung）apex of the lung（肺尖部）ブレブと自然気胸spontaneous pneumothorax自然気胸（spontaneous pneumothorax）spontaneous pneumothorax（自然気胸）も肺科で重要である。