常染色体優性遺伝（AD I）

🧠 このセミナーは講義（04-1-monogenic-inheritance）の復習問題を軸に、多発性嚢胞腎ADPKD多発性嚢胞腎（ADPKD）ADPKD（多発性嚢胞腎）という新しい疾患モデルと、RFLP・制限酵素restriction endonuclease制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素）・キャピラリー電気泳動という分子診断molecular diagnostics分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断）技術を追加する回として読む。 復習と新規知識が交互alternating交互（alternating）alternating（交互）に問われる構成そのものが、「同じ現象（対立遺伝子異質性allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性）・遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）・表現度expressivity表現度（expressivity）expressivity（表現度））がいかに多くの疾患に共通するか」を体感させる設計になっている。

復習問題：講義内容の確認

Q1. 骨形成不全症の遺伝的背景とタンパク質の型は？

I型コラーゲン遺伝子の変異——構造タンパク遺伝子structural protein gene構造タンパク遺伝子（structural protein gene）structural protein gene（構造タンパク遺伝子）に分類される（04-1-monogenic-inheritance参照）。

Q2. 受容体遺伝子・調節タンパク遺伝子の変異による疾患の例は？

Q3. 短指症C型の遺伝的背景とタンパク質の型は？

GDF5遺伝子（growth differentiation factor 5、成長分化因子5）の変異——調節タンパク遺伝子regulatory protein gene調節タンパク遺伝子（regulatory protein gene）regulatory protein gene（調節タンパク遺伝子）に分類される。軟骨形成・骨形成のシグナル伝達に関わる分泌性タンパクをコードし、変異により中節middle phalanx中節（middle phalanx）middle phalanx（中節）骨・基節proximal phalanx基節（proximal phalanx）proximal phalanx（基節）骨の短縮を特徴とする常染色体優性疾患を来す。

Q4. PAX3遺伝子の欠陥が引き起こす疾患は？

ワーデンブルグ症候群Waardenburg syndromeワーデンブルグ症候群（Waardenburg syndrome）Waardenburg syndrome（ワーデンブルグ症候群）——PAX3は神経堤細胞neural crest cells神経堤細胞（neural crest cells）neural crest cells（神経堤細胞）由来のメラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）・特定の頭蓋顔面構造の発生を制御する転写因子。特徴：感音性難聴sensorineural hearing loss感音性難聴（sensorineural hearing loss）sensorineural hearing loss（感音性難聴）、虹彩異色症heterochromia iridis虹彩異色症（heterochromia iridis）heterochromia iridis（虹彩異色症）、白色前髪white forelock白色前髪（white forelock）white forelock（白色前髪）、内眼角外方偏位dystopia canthorum内眼角外方偏位（dystopia canthorum）dystopia canthorum（内眼角外方偏位）。

Q5. 表現度の変動とは？例を挙げよ

同一遺伝子型の個体間で症状の重症度が異なる現象（04-3-introduction-to-pedigree-analysis参照）。例：多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）（指・趾の本数が個体ごとに異なる）、マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）（心血管・骨格・眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）の組み合わせと重症度が個体ごとに異なる）。

Q6. 多面発現とは？例を挙げよ

1つの遺伝子変異が複数の器官系に影響する現象。例：マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）（フィブリリンfibrillinフィブリリン（fibrillin）fibrillin（フィブリリン）変異——心血管系cardiovascular心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系）・骨格系・眼を同時に侵す）、骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）（コラーゲンI変異——骨・皮膚・強膜sclera強膜（sclera）sclera（強膜）・歯・聴覚を同時に侵す）。

Q7. 遺伝子座異質性とは？例を挙げよ

異なる遺伝子座の変異が同一・類似の表現型を生む現象（04-1-monogenic-inheritance参照）。例：多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）（GLI3を含む複数遺伝子）、網膜色素変性症retinitis pigmentosa網膜色素変性症（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性症）（100種類以上の原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子））。

Q8. LDLR遺伝子の機能ドメインの変異は、それぞれどのような帰結をもたらすか？

（04-1-monogenic-inheritanceの家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）の項も参照）

新しい分子診断技術

Q9-11. RFLP・制限酵素・キャピラリーゲル電気泳動

⭐ RFLP（制限酵素断片長多型restriction fragment length polymorphism, RFLP制限酵素断片長多型（restriction fragment length polymorphism, RFLP）restriction fragment length polymorphism, RFLP（制限酵素断片長多型））は「DNA配列の違いを、断片の長さの違いに変換する」検査原理。 制限酵素restriction endonuclease制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素）は特定の認識配列（通常4〜8塩基の回文配列palindromic sequence回文配列（palindromic sequence）palindromic sequence（回文配列））でDNAを切断する酵素——制限酵素断片長多型restriction fragment length polymorphism, RFLP制限酵素断片長多型（restriction fragment length polymorphism, RFLP）restriction fragment length polymorphism, RFLP（制限酵素断片長多型）は、対象の変異が制限酵素restriction endonuclease制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素）認識部位を作る（または壊す）ことを利用し、制限酵素restriction endonuclease制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素）処理後の断片長の違いをゲル電気泳動gel electrophoresisゲル電気泳動（gel electrophoresis）gel electrophoresis（ゲル電気泳動）で検出する手法。

キャピラリーゲル電気泳動capillary gel electrophoresisキャピラリーゲル電気泳動（capillary gel electrophoresis）capillary gel electrophoresis（キャピラリーゲル電気泳動）： 細いキャピラリー管内でポリマー溶液を分離媒体として用い、蛍光標識fluorescent label蛍光標識（fluorescent label）fluorescent label（蛍光標識）したDNA断片をサイズ別に高分解能high resolution, HR高分解能（high resolution, HR）high resolution, HR（高分解能）で分離する手法——従来のスラブゲル電気泳動gel electrophoresisゲル電気泳動（gel electrophoresis）gel electrophoresis（ゲル電気泳動）より高速・高感度・自動化に適し、STR解析やサンガーシーケンシングに広く用いられる。

症例：多発性嚢胞腎

Q12. 軟骨無形成症の原因遺伝子と変異型は？

FGFR3遺伝子の機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）（04-1-monogenic-inheritance参照）。

Q13-18. 多発性嚢胞腎の遺伝的背景

原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）： 主にPKD1（約85%、染色体16p13.3）、一部PKD2（約15%、染色体4q21）——遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）の実例。

遺伝形式： 常染色体優性（AD）——常染色体優性多発性嚢胞腎autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD常染色体優性多発性嚢胞腎（autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD）autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD（常染色体優性多発性嚢胞腎）と呼ばれる（頻度約1:800、04-1-monogenic-inheritanceの頻度表も参照）。まれに常染色体劣性型autosomal recessive type常染色体劣性型（autosomal recessive type）autosomal recessive type（常染色体劣性型）（ARPKD、PKHD1遺伝子）も存在する。

障害されるタンパク質と発症機序pathogenesis (mechanism of onset)発症機序（pathogenesis (mechanism of onset)）pathogenesis (mechanism of onset)（発症機序）： PKD1はポリシスチン1polycystin-1ポリシスチン1（polycystin-1）polycystin-1（ポリシスチン1）（polycystin-1）、PKD2はポリシスチン2polycystin-2ポリシスチン2（polycystin-2）polycystin-2（ポリシスチン2）（polycystin-2）という膜タンパクをコードする——両者は複合体を形成し、腎尿細管上皮細胞renal tubular epithelial cell尿細管上皮細胞（renal tubular epithelial cell）renal tubular epithelial cell（尿細管上皮細胞）の一次繊毛primary cilium一次繊毛（primary cilium）primary cilium（一次繊毛）に局在してCa²⁺シグナル伝達を担う機械受容体として働く。変異によりこのシグナル伝達が破綻すると、尿細管上皮細胞renal tubular epithelial cell尿細管上皮細胞（renal tubular epithelial cell）renal tubular epithelial cell（尿細管上皮細胞）の異常な増殖・体液分泌が起こり、進行性に腎臓に多数の嚢胞が形成され、最終的に腎機能を圧排mass effect圧排（mass effect）mass effect（圧排）・破壊する。

💡 「同じ変異でも発症の速さ・重症度が個人ごとに違う」——これがモディファイア遺伝子modifier geneモディファイア遺伝子（modifier gene）modifier gene（モディファイア遺伝子）の実例。 遺伝性疾患において、疾患の直接原因ではないが発症・進行の速さや重症度を修飾する遺伝子群をモディファイア遺伝子modifier geneモディファイア遺伝子（modifier gene）modifier gene（モディファイア遺伝子）と呼ぶ。ADPKDでは、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）以外にも、PKD1自体の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子上の追加の体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）（「二次ヒット」機構）や、線毛機能・細胞増殖関連の他の遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）が病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）を修飾しうる。

環境因子の影響： 高血圧の管理状況、水分摂取量（抗利尿ホルモンantidiuretic hormone, ADH抗利尿ホルモン（antidiuretic hormone, ADH）antidiuretic hormone, ADH（抗利尿ホルモン）経路を介した嚢胞増大への影響）、喫煙、感染症（尿路感染症が嚢胞感染cyst infection嚢胞感染（cyst infection）cyst infection（嚢胞感染）・進行を悪化させうる）などが、ADPKDの進行速度に影響する環境因子として知られる。

まとめ

• 骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）（構造タンパク遺伝子structural protein gene構造タンパク遺伝子（structural protein gene）structural protein gene（構造タンパク遺伝子））・短指症brachydactyly短指症（brachydactyly）brachydactyly（短指症）C型（GDF5、調節タンパク遺伝子regulatory protein gene調節タンパク遺伝子（regulatory protein gene）regulatory protein gene（調節タンパク遺伝子））・ワーデンブルグ症候群Waardenburg syndromeワーデンブルグ症候群（Waardenburg syndrome）Waardenburg syndrome（ワーデンブルグ症候群）（PAX3、調節タンパク遺伝子regulatory protein gene調節タンパク遺伝子（regulatory protein gene）regulatory protein gene（調節タンパク遺伝子））は、いずれもAD疾患の分子機序molecular mechanism分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序）分類の具体例を提供する。
• 表現度expressivity表現度（expressivity）expressivity（表現度）の変動・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）・遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）という3つの現象は、多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）・マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）・骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）・網膜色素変性症retinitis pigmentosa網膜色素変性症（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性症）を横断して共通に現れる。
• LDLR遺伝子の変異部位（輸送・リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）・内在化internalization内在化（internalization）internalization（内在化）・mRNA産生）によって、家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）の分子病態が異なる形で説明できる。
• RFLP（制限酵素restriction endonuclease制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素）認識部位の多型を利用した検出法）・制限酵素restriction endonuclease制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素）の3分類・キャピラリーゲル電気泳動capillary gel electrophoresisキャピラリーゲル電気泳動（capillary gel electrophoresis）capillary gel electrophoresis（キャピラリーゲル電気泳動）は、遺伝子診断の基盤技術。
• ADPKDはPKD1（85%）・PKD2（15%）という遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）を示す常染色体優性疾患で、ポリシスチン1polycystin-1ポリシスチン1（polycystin-1）polycystin-1（ポリシスチン1）/2が一次繊毛primary cilium一次繊毛（primary cilium）primary cilium（一次繊毛）でのCa²⁺シグナル伝達（機械受容）を担う——モディファイア遺伝子modifier geneモディファイア遺伝子（modifier gene）modifier gene（モディファイア遺伝子）（二次ヒット等）と環境因子（血圧管理BP control血圧管理（BP control）BP control（血圧管理）・水分摂取・喫煙・尿路感染）が進行速度を修飾する。