生物学的過程の遺伝学

🧠 この講義は「発生遺伝学Genetics of development発生遺伝学（Genetics of development）Genetics of development（発生遺伝学）（細胞はどう自分の運命を知るか）」「性の遺伝学（SRY1つで性が決まる）」「がん遺伝学（正常な発生プログラムが暴走するとがんになる）」という3つの柱で読む。 発生・性決定・がんは一見バラバmuleラバ（mule）mule（ラバ）ラな主題に見えるが、いずれも同じ論理装置——シグナル伝達分子signaling moleculeシグナル伝達分子（signaling molecule）signaling molecule（シグナル伝達分子）の濃度勾配、遺伝子発現の精密な調節、体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）の蓄積——で貫かれている。

発生遺伝学

哺乳類胚発生mammalian embryo development哺乳類胚発生（mammalian embryo development）mammalian embryo development（哺乳類胚発生）は、系譜分離lineage segregation系譜分離（lineage segregation）lineage segregation（系譜分離）の調節機構regulatory mechanisms調節機構（regulatory mechanisms）regulatory mechanisms（調節機構）・細胞specification・精密に統御された遺伝子発現ネットワーク・シグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）・エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）マークの組み合わせによって特徴づけられる。

初期胚発生

受精→着床→16日で多能性細胞multipotent cell多能性細胞（multipotent cell）multipotent cell（多能性細胞）へと発生が進む。Oct4・Nanog・Sox2が多能性pluripotent多能性（pluripotent）pluripotent（多能性）を与え、内部細胞塊inner cell mass内部細胞塊（inner cell mass）inner cell mass（内部細胞塊）の形成に必須。原腸形成gastrulation原腸形成（gastrulation）gastrulation（原腸形成）にはNODAL・FGF8、SNAI群ジンクフィンガーzinc fingerジンクフィンガー（zinc finger）zinc finger（ジンクフィンガー）転写因子、Tボックス転写因子EOMES、塩基性ヘリックス-ループ-ヘリックス転写因子MESP1・MESP2が関与する。

分化能の階層

⭐ 山中伸弥Shinya Yamanaka山中伸弥（Shinya Yamanaka）Shinya Yamanaka（山中伸弥）のiPS細胞S cellS細胞（S cell）S cell（S細胞）（誘導多能性pluripotent多能性（pluripotent）pluripotent（多能性）幹細胞）は「転写因子の力だけで、時間を巻き戻せる」ことを証明した——2012年ノーベル賞。 転写因子（Oct4・Sox2・Klf4・c-Myc等）を導入するだけで、分化済みの体細胞を多能性pluripotent多能性（pluripotent）pluripotent（多能性）状態へリプログラミングreprogrammingリプログラミング（reprogramming）reprogramming（リプログラミング）できる——再生医療への応用が期待される一方、現時点で安全性・有効性が確立された幹細胞治療cell therapy細胞治療（cell therapy）cell therapy（細胞治療）はごくわずかという現実的な限界も認識すべき。

細胞は「自分が誰で、どこにいるか」をどう知るか

モルフォゲンmorphogenモルフォゲン（morphogen）morphogen（モルフォゲン）： 卵母細胞oocyte卵母細胞（oocyte）oocyte（卵母細胞）・胚由来の可溶性因子——濃度勾配が発生方向を決める情報の担い手。主要なモルフォゲンmorphogenモルフォゲン（morphogen）morphogen（モルフォゲン）ファミリー：Hedgehogタンパクファミリー、TGF-βファミリー、WNTファミリー（ショウジョウバエdrosophilaショウジョウバエ（drosophila）drosophila（ショウジョウバエ）Winglessの変異に由来）、FGF。

症例：ソニックヘッジホッグによる神経管パターン形成

SHH遺伝子はモルフォゲンmorphogenモルフォゲン（morphogen）morphogen（モルフォゲン）をコードし、脊索notochord脊索（notochord）notochord（脊索）、後に腹側神経管の中心細胞Centrocytes中心細胞（Centrocytes）Centrocytes（中心細胞）で発現——中枢神経系・筋・四肢の発生、左右非対称性に関与する。

flowchart TD
  A["腹側神経管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Centrocytes'>中心細胞</span>（フロアプレート）がSonic hedgehogタンパクを分泌"]
  A --> B["濃度勾配が形成される"]
  B --> C["高濃度：運動ニューロンに分化"]
  B --> D["中程度：運動ニューロンに分化"]
  B --> E["低濃度：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sensory neuron'>感覚ニューロン</span>に分化"]
  B --> F["SHHが欠損：運動ニューロンが形成されず致死"]

⚠️ Sonic hedgehogは「両目を分離させる」役割も担う——シグナルが弱いと単眼症cyclopia単眼症（cyclopia）cyclopia（単眼症）になる。 胚の顔面は本来1つの長く幅広い目をもつ構造から出発し、Sonic hedgehogのシグナル伝達によって左右の目が分離する——ヘッジホッグシグナル伝達が低下すると目が分離せず、単眼症cyclopia単眼症（cyclopia）cyclopia（単眼症）を来す。

ソニックヘッジホッグSonic hedgehog, SHHソニックヘッジホッグ（Sonic hedgehog, SHH）Sonic hedgehog, SHH（ソニックヘッジホッグ）遺伝子型-表現型相関genotype-phenotype correlation遺伝子型-表現型相関（genotype-phenotype correlation）genotype-phenotype correlation（遺伝子型-表現型相関）： 頻度100万人に1人、対立遺伝子異質性allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性）を示す（04-1-monogenic-inheritance参照）。

ホメオボックス遺伝子

Hox遺伝子（homeobox配列を含む）：60アミノ酸のヘリックス-ターン-ヘリックス構造タンパクstructural protein構造タンパク（structural protein）structural protein（構造タンパク）をコードし、体軸に沿った位置情報positional information位置情報（positional information）positional information（位置情報）を与える（最大13ボックス、空間的共直線性＝spatial colinearity）。

⭐ HOXD13変異は「トリプレット反復triplet repeatトリプレット反復（triplet repeat）triplet repeat（トリプレット反復）拡大＋機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）」というハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）と同じ分子文法をもつ——ただし帰結は神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）ではなく指の形成異常。 合指症syndactyly合指症（syndactyly）syndactyly（合指症）II型はHOXD13遺伝子のコード領域トリプレット反復triplet repeatトリプレット反復（triplet repeat）triplet repeat（トリプレット反復）拡大（ポリアラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）病）が原因（03-1-genetic-variationsの動的変異dynamic mutation動的変異（dynamic mutation）dynamic mutation（動的変異）の項も参照）。SHH遺伝子とHOXD遺伝子の相互作用の変異は全前脳胞症holoprosencephaly全前脳胞症（holoprosencephaly）holoprosencephaly（全前脳胞症）を引き起こす——モルフォゲンmorphogenモルフォゲン（morphogen）morphogen（モルフォゲン）とホメオボックス遺伝子Homeobox / homeotic genesホメオボックス遺伝子（Homeobox / homeotic genes）Homeobox / homeotic genes（ホメオボックス遺伝子）は独立ではなく、互いに協調して発生パターンを作る。

体細胞モザイシズムと発生初期の変異蓄積

💡 「体のすべての細胞は同じDNAをもつ」は正確ではない——ヒト初期胚発生early phase of embryonic development初期胚発生（early phase of embryonic development）early phase of embryonic development（初期胚発生）の最中から、細胞は少しずつ違うゲノムを蓄積し始める。 ヒト初期胚発生early phase of embryonic development初期胚発生（early phase of embryonic development）early phase of embryonic development（初期胚発生）では、細胞分裂cell division細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂）1回あたり約3個の塩基置換変異が生じると推定される（主に2つの既知の変異シグネチャーに起因）——一生を通じて体細胞は独自の変異を蓄積し続ける（03-1-genetic-variationsの体細胞モザイシズムsomatic mosaicism体細胞モザイシズム（somatic mosaicism）somatic mosaicism（体細胞モザイシズム）の項も参照）。

症例： SCN5ASCN5A geneSCN5A（SCN5A gene）SCN5A gene（SCN5A）遺伝子（心臓の電気活動に関わるナトリウムチャネルsodium channelナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル））を心臓の異なる部位から採取した細胞で解析したところ、右心では5%超、左心ではほぼ12%の細胞が変異遺伝子をもっていた——同一個体の同一臓器内でも、部位により体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）の分布が大きく異なりうる。

性の遺伝学：性決定

性決定の2要因： 遺伝的要因（SRY等の遺伝子）と環境要因（温度・体格・ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）、爬虫類等での卵温度依存性biological temperature dependence温度依存性（biological temperature dependence）biological temperature dependence（温度依存性）性決定など）。SOX9（SRY関連HMGボックス遺伝子9、第17染色体上）——性染色体gonosome性染色体（gonosome）gonosome（性染色体）だけでなく常染色体も性決定に関与する好例。

SRY：精巣決定因子

⭐ SRYは「通常の転写因子」ではない——HMGボックスでDNAを曲げることで、他の因子の結合を助ける建築家のような働きをする。 かつてTDF（testis determining factor）と呼ばれたSRYは、DNAに結合して構造を変化させる（曲げる）ことで他の転写因子の機能を助ける、非典型的non-conventional非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的）な転写調節transcriptional regulation転写調節（transcriptional regulation）transcriptional regulation（転写調節）因子。

flowchart TD
  A["Y染色体上のSRY遺伝子"]
  A --> B["SOX9活性化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Sertoli cells'>セルトリ細胞</span>の分化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-Müllerian hormone (AMH)'>抗ミュラー管ホルモン</span>分泌 → 女性生殖器分化の抑制"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leydig cells'>ライディッヒ細胞</span>の分化<br>テストステロン分泌 → 男性生殖器分化の誘導"]

性発達異常

⚠️ 性反転sex reversal性反転（sex reversal）sex reversal（性反転）はSRYの「引っ越し」で起こる——染色体数ではなくSRYの所在地がすべてを決める（02-2-chromosomal-aberrationsも参照）。 男性減数分裂I（雄性配偶子形成gametogenesis配偶子形成（gametogenesis）gametogenesis（配偶子形成））中の異常な交差組換えにより、SRY遺伝子がY染色体からX染色体の偽常染色体領域pseudoautosomal region (PAR)偽常染色体領域（pseudoautosomal region (PAR)）pseudoautosomal region (PAR)（偽常染色体領域）へ転座すると46,XX男性、SRYがY染色体から失われると46,XY女性が生じる。

がん遺伝学

38組織・2,600超の腫瘍を対象とした国際的な大規模genome mutation大規模（genome mutation）genome mutation（大規模）研究により、がんの遺伝的基盤に関する膨大な知見が得られている。生涯でのがん罹患確率は約40%。 腫瘍の10%未満がメンデルMendelメンデル（Mendel）Mendel（メンデル）型遺伝だが、遺伝子型（遺伝的背景genetic background遺伝的背景（genetic background）genetic background（遺伝的背景））は全体のがんリスクに影響する（複合形質、05-1-complex-inheritance参照）。

💡 がんは「単一細胞に由来する、体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）の蓄積による多段階プロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）」——クローン性がその本質。 がんゲノムは平均して4〜5個のドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異）をもち、これが選択的増殖優位性を細胞に与える（研究対象腫瘍のわずか5%のみが既知のドライバー異常をもたなかった）。多くのがんはクロモプレクシーchromoplexyクロモプレクシー（chromoplexy）chromoplexy（クロモプレクシー）（17.8%）・クロモスリプシスchromothripsisクロモスリプシス（chromothripsis）chromothripsis（クロモスリプシス）（22.3%）と呼ばれる「ゲノム的大災害」の痕跡を示す——1回の破局的事象で多数の二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）が生じ、染色体断片が寄せ集められて再構成される現象。

生殖細胞系列変異 vs 体細胞変異

がんの5〜10%のみが明確な遺伝性成分をもつ（例：乳がんにおけるBRCA1・BRCA2）——遺伝性の素因が明確な場合でも、がんの発症には体細胞変化が必要。アンジェリーナ・ジョリーがBRCA1変異による乳がんリスク上昇を理由に予防的乳房切除を選択した事例が広く知られる。

ドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異） vs パッセンジャー変異passenger mutationパッセンジャー変異（passenger mutation）passenger mutation（パッセンジャー変異）： ドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異）＝クローンに選択的増殖優位性を与える、パッセンジャー変異passenger mutationパッセンジャー変異（passenger mutation）passenger mutation（パッセンジャー変異）＝クローンの適応度に無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）（03-1-genetic-variationsも参照）。タンパクコード領域のドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異）の多くは既知のホットスポット（KRAS・BRAF・PIK3CA・TP53・IDH1）に集中する。大腸腺がんでは、APC変異が最も早期に生じ、続いてKRAS、17p欠失、TP53、SMAD4という順序で蓄積する——全ゲノム重複はドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異）が複数蓄積した後に起こる。

がん関連遺伝子の3分類

⭐ 機能喪失型変異loss-of-function mutation機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異）は機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）よりずっと頻度が高い——両アレルが変異していても。 がん抑制遺伝子の不活性化には両アレルの変異を要するにもかかわらず、実際の頻度は機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）型（がん遺伝子）変異より高い。Ras遺伝子（HRAS・NRAS・KRAS）の点変異（例：Gly12Val）は最も頻度の高いがん遺伝子変異——活性化RasタンパクのGTP加水分解能が低下し、外部リガンドと無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）にシグナル伝達が持続的に活性化される。がん患者の25%がRas変異を保有し、膵がんでは90%に達することもある。RAS原がん遺伝子とP53がん抑制遺伝子の変異はがんの60%超に見られる、最も頻度の高い変異。

症例：p53とリー・フラウメニ症候群、網膜芽細胞腫の2ヒットモデル

TP53がん抑制遺伝子はヒトがんの約60%で変異している。片方の変異p53アレルを生殖細胞系列に受け継ぐとリー・フラウメニ症候群Li-Fraumeni syndromeフラウメニ症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（フラウメニ症候群）——複数臓器に稀ながんを発症する。2番目のアレルが体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）で失われて初めて腫瘍が発生するため、常染色体優性の家系内遺伝形式をとる（実際の腫瘍発生機序は細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）で劣性）。

⭐ 網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）はクヌードソンAlfred Knudsonクヌードソン（Alfred Knudson）Alfred Knudson（クヌードソン）の「2ヒットモデルtwo-hit model2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル）」の原型——遺伝性か孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性）かで、必要な変異回数が変わる。 片側性・孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性）の網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）は家族歴のない小児に発生する（2回の体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）が必要）。両側性・遺伝性の網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）は、アルフレッド・クヌードソンAlfred Knudsonクヌードソン（Alfred Knudson）Alfred Knudson（クヌードソン）の「2ヒット変異モデル」の原型——1回目の変異（RB遺伝子）は生殖細胞系列で既に受け継がれており、体細胞での2回目の変異だけで発症する。手術・放射線治療の奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）は90%。

ミューテーター遺伝子と環境発がん物質

がんは変異によって引き起こされるため、変異率を上昇させる因子は発がん率を上昇させる——ミューテーター遺伝子mutator geneミューテーター遺伝子（mutator gene）mutator gene（ミューテーター遺伝子）（例：BRCA1・BRCA2）の変異はこの経路の代表例。多くの環境因子（発がん物質carcinogen発がん物質（carcinogen）carcinogen（発がん物質）、carcinogen）もDNA損傷・変異を引き起こしがんにつながる。

転座による融合遺伝子：フィラデルフィア染色体

t(9;22)転座によるBCR-ABL融合タンパクはチロシンキナーゼ活性の亢進を招き、慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）・急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）の一部を引き起こす——イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）（グリベック）という分子標的薬による治療が可能（02-2-chromosomal-aberrationsも参照）。

💡 がん患者の血液からは、健常者には見られない染色体異常が検出される——「血液によるがん検査」への応用が期待される所以。 ある研究では、調べたがん患者全員の血液に染色体異常が検出された一方、10人の健常対照者は誰一人陽性を示さなかった——普遍的な血液がん検査への一歩として位置づけられる。

エピジェネティクスとがん

プロモーターの高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）（がん抑制遺伝子の不活性化）・低メチル化hypomethylation低メチル化（hypomethylation）hypomethylation（低メチル化）（がん遺伝子の活性化）・インプリンティング消失loss of imprinting, LOIインプリンティング消失（loss of imprinting, LOI）loss of imprinting, LOI（インプリンティング消失）——IGF2（インスリン様成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）2）遺伝子は正常細胞では父性paternal父性（paternal）paternal（父性）アレルのみが発現するが、大腸がんでは母性maternal母性（maternal）maternal（母性）アレルも発現する（03-2-epigenetics参照）。

ウイルスと発がん感受性

DNAがんウイルス（例：ヒトパピローマウイルス、HPV）は典型的にp53・Rbを不活化することでがん抑制機構を阻害する——HPVは粘膜・その下の前駆細胞に感染し、ウイルス亜型に応じ子宮頸がん・頭頸部がんのリスクを高める。レトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルス由来のプロモーター/エンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー）の挿入が、がん遺伝子近傍に入り込むことで発がんに寄与することもある。

がん進化における遺伝的異質性

腫瘍不均一性tumour heterogeneity腫瘍不均一性（tumour heterogeneity）tumour heterogeneity（腫瘍不均一性）＝原発腫瘍primary tumor原発腫瘍（primary tumor）primary tumor（原発腫瘍）とその転移巣metastatic focus転移巣（metastatic focus）metastatic focus（転移巣）内、あるいは同一組織型の異なる腫瘍間（腫瘍内不均一性heterogeneity不均一性（heterogeneity）heterogeneity（不均一性）＝intra-tumour、腫瘍間不均一性heterogeneity不均一性（heterogeneity）heterogeneity（不均一性）＝inter-tumour）に、異なる遺伝子型・表現型・生物学的挙動をもつ細胞亜集団が存在すること——単一の腫瘍でさえ「1つのがん」ではなく、進化するクローンの集合体として理解される。

まとめ

• 発生遺伝学Genetics of development発生遺伝学（Genetics of development）Genetics of development（発生遺伝学）は、遺伝子発現ネットワーク・シグナル伝達・エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）マークの組み合わせで細胞運命cell fate細胞運命（cell fate）cell fate（細胞運命）を決定する。モルフォゲンmorphogenモルフォゲン（morphogen）morphogen（モルフォゲン）（Sonic hedgehogが代表例）の濃度勾配とホメオボックス遺伝子Homeobox / homeotic genesホメオボックス遺伝子（Homeobox / homeotic genes）Homeobox / homeotic genes（ホメオボックス遺伝子）の位置情報positional information位置情報（positional information）positional information（位置情報）が細胞の「自己認識」を可能にし、iPS細胞S cellS細胞（S cell）S cell（S細胞）技術（山中因子）はこの分化の方向を人為的に逆転できることを示した。ヒト胚発生embryogenesis胚発生（embryogenesis）embryogenesis（胚発生）の最初期から体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）は蓄積し始める。
• 性決定はSRY→SOX9→セルトリ/ライディッヒ細胞Leydig cellsライディッヒ細胞（Leydig cells）Leydig cells（ライディッヒ細胞）分化という経路で進み、SRYの染色体間転座（PAR1への移動・Yからの脱落）だけで性反転sex reversal性反転（sex reversal）sex reversal（性反転）が起こる。AIS・カルマン症候群Kallmann syndromeカルマン症候群（Kallmann syndrome）Kallmann syndrome（カルマン症候群）はこの経路の破綻例。
• がんは単一細胞由来のクローン性・多段階プロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）で、ドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異）の蓄積（平均4〜5個）とクロモプレクシーchromoplexyクロモプレクシー（chromoplexy）chromoplexy（クロモプレクシー）/クロモスリプシスchromothripsisクロモスリプシス（chromothripsis）chromothripsis（クロモスリプシス）という染色体大変動を特徴とする。がん遺伝子（優性、機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得））・がん抑制遺伝子（細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）で劣性、LOHを要する）・ミューテーター遺伝子mutator geneミューテーター遺伝子（mutator gene）mutator gene（ミューテーター遺伝子）（DNA修復）の3分類が体系を作る。
• p53/リー・フラウメニ症候群Li-Fraumeni syndromeフラウメニ症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（フラウメニ症候群）、網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）の2ヒットモデルtwo-hit model2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル）は、生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）と体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）の組み合わせが「見かけ上優性」の遺伝パターンを作る仕組みを説明する。フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）・エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）・DNAがんウイルスは、それぞれ異なる経路でがん抑制機構を阻害する。腫瘍不均一性tumour heterogeneity腫瘍不均一性（tumour heterogeneity）tumour heterogeneity（腫瘍不均一性）は、単一腫瘍内にも進化するクローンの集合が存在することを示す。