遺伝的変異

🧠 遺伝的変異genetic variation遺伝的変異（genetic variation）genetic variation（遺伝的変異）は「原因（自然発生spontaneous自然発生（spontaneous）spontaneous（自然発生） vs 誘発）」「体細胞か生殖細胞系列か」「大きさ（ゲノム/染色体/小規模）」「位置（プロモーター/エクソン/イントロン等）」「機能への効果（機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）/機能喪失）」「適応度への影響（中立/有害）」という6つの軸で分類できる、と読む。 変異と多型は歴史的には「病気を起こすか・頻度1%を超えるか」で区別されてきたが、現在は中立的な「配列バリアントsequence variant配列バリアント（sequence variant）sequence variant（配列バリアント）」という呼び方が推奨される——同じDNA変化でも、それをどう呼ぶかは臨床的意味づけの問題であって、変化そのものの性質ではない。

変異 vs 多型：用語の変遷

💡 現在は「変異」「多型」という価値判断を含む言葉より、中立的な用語が推奨される。 「配列バリアントsequence variant配列バリアント（sequence variant）sequence variant（配列バリアント）」「アルタレーションalterationアルタレーション（alteration）alteration（アルタレーション）」「アレル変異体allelic variantアレル変異体（allelic variant）allelic variant（アレル変異体）」——これらは病原性の有無を前提としない中立的表現。「変異」は今なお、同一個体の生殖細胞系列DNAを参照配列として検出された最近の変異イベントの結果を指す場合に使われることもあるが、慣用的には依然「証拠のある疾患原因DNAバリアント」の意味でも使われ続けている。

ゲノム内変異の種類

⭐ 2人のヒトゲノム間の差異0.5%の内訳は「SNP0.1%＋CNV0.4%」——量では構造的変異structural variation構造的変異（structural variation）structural variation（構造的変異）の方が優勢。 一見SNPの方が目立つが、実際にゲノム配列の違いに寄与する量としてはCNVの方が大きい。歴史的に長く分岐した集団間では、この差異は2〜3%まで拡大しうる。

変異の原因：自然発生 vs 誘発

flowchart TD
  A["変異の原因"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spontaneous'>自然発生</span>"]
  A --> C["誘発：環境因子＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutagen'>変異原</span>"]
  B --> D["塩基の自然<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemical reaction'>化学反応</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tautomerization'>互変異性化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depurination'>脱プリン化</span>（depurination）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deamination'>脱アミノ化</span>（deamination）"]
  B --> E["DNA関連過程のエラー：複製・組換え・修復"]
  C --> F["物理的：放射線・熱・UV・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ionizing radiation'>電離放射線</span>"]
  C --> G["化学的：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='natural toxin'>天然毒</span>素・合成物質・実験室試薬・汚染物質・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)'>化学療法薬</span>"]
  C --> H["生物学的：ウイルス"]

⚠️ CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）は変異のホットスポット——哺乳類mammal哺乳類（mammal）mammal（哺乳類）のCpGシトシンの70%はメチル化されている。 メチル化シトシン（5-methylcytosine）は自然脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）によりチミンthymine, Tチミン（thymine, T）thymine, T（チミン）に変わりやすく、修復されなければC→T変異として固定される——DNAメチル化（DNA 機能 regulationの一部、03-2-epigenetics参照）が同時に変異のホットスポットを作り出すという二面性。

細胞周期チェックポイントとDNA修復

多細胞生物の細胞周期（G0→G1→S→G2→M）には制限点restriction point制限点（restriction point）restriction point（制限点）があり、DNAの正確性・完全性completeness完全性（completeness）completeness（完全性）、および全染色体の紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）微小管への適切な結合が監視される。チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）機構の構成要素（センサー・トランスデューサー・エフェクター）の1つがBRCA1。

⭐ DNA修復の欠陥はそれぞれ特徴的な疾患を生む——修復経路The HR repair pathway修復経路（The HR repair pathway）The HR repair pathway（修復経路）と疾患の対応表を押さえる。

💡 ミトコンドリアDNAmitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）には核DNAのような修復機構が働かない——これが老化の一因。 核DNAの修復機構は核DNAのみを対象とし、ミトコンドリアDNAmitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）には及ばない。生涯を通じてミトコンドリアDNAmitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）に変異が蓄積することが、老化の機序の1つと考えられている。

CRISPR/Cas9によるゲノム編集genome editingゲノム編集（genome editing）genome editing（ゲノム編集）： NHEJを利用すれば遺伝子不活化、HDR（相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復））を利用すれば新規遺伝子導入gene transfer遺伝子導入（gene transfer）gene transfer（遺伝子導入）が可能——分裂中の細胞でのみ機能する。

体細胞変異 vs 生殖細胞系列変異

⭐ がんの大半は体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）が原因で、複数の変異の蓄積を要する。 ドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異）＝クローンに選択的増殖優位性を与える変異、パッセンジャー変異passenger mutationパッセンジャー変異（passenger mutation）passenger mutation（パッセンジャー変異）＝クローンの適応度に影響しない変異——ドライバー変異driver mutationドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異）はがん遺伝子・がん抑制遺伝子に生じる（09-1-genetics-of-biological-processes参照）。

💡 単一細胞シーケンシングが明かした「体細胞モザイシズムsomatic mosaicism体細胞モザイシズム（somatic mosaicism）somatic mosaicism（体細胞モザイシズム）は想像以上にありふれている」という事実。 健常な58歳・62歳のドナー（生後60〜70回の細胞分裂cell division細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂）を経た）では、すべての皮膚線維芽細胞が少なくとも1つの染色体再構成と600〜13,000個の塩基置換をもっていた。3人の異なる脳から採取した110個のニューロンのゲノム解析genome sequencingゲノム解析（genome sequencing）genome sequencing（ゲノム解析）では、約半数のニューロンで体細胞性CNV（3Mbから染色体全体に及ぶ欠失・重複）が検出された——大半の体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）は中立だが、「変異のない細胞」の方がむしろ稀という発見。

生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）の頻度： 新生児は両親から平均60〜80個の新規点変異を受け継ぐ（父親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）の方が多い）。STR（短鎖タンデム反復short tandem repeats, STR短鎖タンデム反復（short tandem repeats, STR）short tandem repeats, STR（短鎖タンデム反復））の変異率はSNVより著しく高い（6.9×10⁻⁴/遺伝子座/世代 vs SNVの10⁻⁸/世代）。

変異の分類：大きさ・位置・機能・適応度

①大きさによる分類

②位置による分類

💡 スプライスドナー変異は「1つのエクソンを丸ごと消す」ことがある。 第2イントロンのスプライスドナー部位splice donor siteスプライスドナー部位（splice donor site）splice donor site（スプライスドナー部位）が失われると、スプライシング機構はその前のスプライスドナーを使ってしまい、エクソン9がエクソン11に直接連結couple直接連結（couple）couple（直接連結）され、エクソン10が完全に省略される——1塩基の変異が1つのエクソン全体の運命を左右する例。

③機能による分類

⭐ FGFR3の機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）は「阻害因子の暴走」で骨を短くする——逆説的paradoxically逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的）な遺伝子治療の標的になる。 線維芽細胞増殖因子受容体3fibroblast growth factor receptor 3線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3）fibroblast growth factor receptor 3（線維芽細胞増殖因子受容体3）（FGFR3）は本来骨の成長を抑制する因子で、その機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）（軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症）、achondroplasia）は過剰な骨成長抑制により低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）を招く。ヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）でのFGFR3欠損はむしろ無症状——この非対称性ゆえに、CRISPR/Cas9によるFGFR3不活化は理論上の遺伝子治療の標的になりうる。

半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）の例： MC4R（メラノコルチンmelanocortinメラノコルチン（melanocortin）melanocortin（メラノコルチン）4受容体）変異は病的肥満（BMI>40）の最も頻度の高い単一遺伝子性monogenic単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性）原因——高度肥満患者の6%がMC4R変異を保有し、高脂肪量・高除脂肪量fat-free mass除脂肪量（fat-free mass）fat-free mass（除脂肪量）・高インスリン血症hyperinsulinemia高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症）・過食hyperphagia過食（hyperphagia）hyperphagia（過食）を呈する。POMC-MC4R系は視床下部弓状核hypothalamic arcuate nucleus視床下部弓状核（hypothalamic arcuate nucleus）hypothalamic arcuate nucleus（視床下部弓状核）で食欲調節に働く。マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）も半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）の代表例。

優性阻害変異dominant negative mutation優性阻害変異（dominant negative mutation）dominant negative mutation（優性阻害変異）の例： ケラチンkeratinケラチン（keratin）keratin（ケラチン）9遺伝子の優性阻害変異dominant negative mutation優性阻害変異（dominant negative mutation）dominant negative mutation（優性阻害変異）は表皮融解性掌蹠角化症epidermolytic palmoplantar keratoderma表皮融解性掌蹠角化症（epidermolytic palmoplantar keratoderma）epidermolytic palmoplantar keratoderma（表皮融解性掌蹠角化症）を起こす——変異はすべて、ヘテロ二量体形成heterodimerizationヘテロ二量体形成（heterodimerization）heterodimerization（ヘテロ二量体形成）に重要とされるロッドドメインのコイル1A領域という高度保存領域conserved region保存領域（conserved region）conserved region（保存領域）に集中する。正常アレルの機能を積極的に阻害するという点が単純な機能喪失と異なる。

④適応度による分類

大半の変異は見かけ上中立、ごく一部が有害（疾患を起こす）。しかし「中立」に見える変異も、①遺伝子-環境相互作用gene-environment interaction環境相互作用（gene-environment interaction）gene-environment interaction（環境相互作用）（環境因子への反応性を左右）、②遺伝子-遺伝子相互作用gene-gene interaction遺伝子相互作用（gene-gene interaction）gene-gene interaction（遺伝子相互作用）（他の変異の効果を修飾）、③疾患リスク・形質への寄与、という形で機能をもちうる。

💡 一部の「遺伝子欠損」はむしろ有利に働く。 CCR5-Δ32はHIV抵抗性を、FUT2欠損はノロウイルス抵抗性を、LPA欠損は心筋梗塞・脳卒中リスク低下をもたらす——大半のこうしたバリアントは数千年前に1個体に生じ、選択的優位性により集団に広まった（08-2-evolution-genetics参照）。

反復配列とその変異

ヒトゲノムの46%が反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）（大半は非コード領域）。

⚠️ トリヌクレオチド反復拡大trinucleotide repeat expansionトリヌクレオチド反復拡大（trinucleotide repeat expansion）trinucleotide repeat expansion（トリヌクレオチド反復拡大）は「動的変異dynamic mutation動的変異（dynamic mutation）dynamic mutation（動的変異）」——世代を経るごとに悪化しうる。 ハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン）遺伝子のようなトリプレット反復triplet repeatトリプレット反復（triplet repeat）triplet repeat（トリプレット反復）はコード領域・非コード領域のどちらにも存在しうるが、反復数が病的閾値を超えて拡大する動的変異dynamic mutation動的変異（dynamic mutation）dynamic mutation（動的変異）を起こすものはごく一部。

InDel（挿入・欠失、insertion-deletion）とフレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）： 挿入・欠失した塩基数が3の倍数でなければフレームシフト変異frameshift mutationフレームシフト変異（frameshift mutation）frameshift mutation（フレームシフト変異）、3の倍数ならインフレーム変異in-frame mutationインフレーム変異（in-frame mutation）in-frame mutation（インフレーム変異）——複製時のすべり（replication slippage）が原因になりうる。

⭐ デュシェンヌ型Duchenne type (DMD)デュシェンヌ型（Duchenne type (DMD)）Duchenne type (DMD)（デュシェンヌ型）とベッカー型筋ジストロフィーBecker muscular dystrophyベッカー型筋ジストロフィー（Becker muscular dystrophy）Becker muscular dystrophy（ベッカー型筋ジストロフィー）の違いは「フレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）か、インフレームか」で説明できる。 同じジストロフィン遺伝子dystrophin geneジストロフィン遺伝子（dystrophin gene）dystrophin gene（ジストロフィン遺伝子）の欠失でも、フレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）を起こす欠失は機能的タンパクを全く作れず重症のデュシェンヌ型筋ジストロフィーDuchenne muscular dystrophy (DMD)デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophy (DMD)）Duchenne muscular dystrophy (DMD)（デュシェンヌ型筋ジストロフィー）に、インフレームの欠失は部分的に機能するタンパクを作れる比較的軽症のベッカー型筋ジストロフィーBecker muscular dystrophyベッカー型筋ジストロフィー（Becker muscular dystrophy）Becker muscular dystrophy（ベッカー型筋ジストロフィー）になる——同じ遺伝子・同じ変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）（欠失）でも、「3の倍数か否か」だけで重症度が劇的に変わる好例。

トランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）挿入による逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）の例： 第VIII因子遺伝子（F8）のイントロン22内とF8遺伝子外にあるL1反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）（トランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン））のミスペアリングmispairingミスペアリング（mispairing）mispairing（ミスペアリング）による染色体内相同組換えhomologous recombination相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え）（intrachromosomal homologous recombination）が遺伝子逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）を引き起こし、血友病A（Hemophilia A）症例の40%の原因になる。

塩基置換の型

💡 ミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）は「症状を起こさない」わけではない——鎌状赤血球症がその反証。 一見軽微な1アミノ酸置換（ミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）、missense mutation）でも、鎌状赤血球症（sickle cell anemia、HBB遺伝子のGlu6Val置換）のように重篤な疾患を起こしうる。

多型の3つの意味

DNAバリアントの応用

一般的なSNP・STRは、①法医学forensic medicine法医学（forensic medicine）forensic medicine（法医学）的マーカー（forensic genetics：個人識別personal identification個人識別（personal identification）personal identification（個人識別）・親子鑑定paternity test親子鑑定（paternity test）paternity test（親子鑑定））、②集団遺伝学population genetics集団遺伝学（population genetics）population genetics（集団遺伝学）研究（06-1-population-genetics参照）、③移住研究（人類史の追跡）、④出生前診断prenatal diagnosis出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断）における染色体マーカー、という多岐にわたる用途に応用される。

染色体変異と種分化

⭐ 極端な染色体変異は稀に新種の形成につながる——ヒト2番染色体はその生きた証拠。 ヒトの2番染色体は、類人猿の2本の染色体が末端同士で融合した結果生じたと考えられている——染色体レベルの大変異が、種としての分岐点branch point分岐点（branch point）branch point（分岐点）になった実例。

まとめ

• 変異と多型の区別は歴史的には頻度・病原性に基づいていたが、現在は「配列バリアントsequence variant配列バリアント（sequence variant）sequence variant（配列バリアント）」という中立的用語が推奨される。ゲノム内変異はSNP/SNV（最多）とCNV（構造的変異structural variation構造的変異（structural variation）structural variation（構造的変異）、量的にはより大きく寄与）に大別され、個人間差異0.5%（SNP0.1%＋CNV0.4%）を生む。
• 変異は自然発生spontaneous自然発生（spontaneous）spontaneous（自然発生）（塩基の自然化学反応chemical reaction化学反応（chemical reaction）chemical reaction（化学反応）・DNA関連過程のエラー、CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）がホットスポット）と誘発（物理的・化学的・生物学的変異原mutagen変異原（mutagen）mutagen（変異原））に分かれ、細胞周期チェックポイントcell cycle checkpoint細胞周期チェックポイント（cell cycle checkpoint）cell cycle checkpoint（細胞周期チェックポイント）とDNA修復機構（直接・除去・ミスマッチmismatch (base-pair mismatch)ミスマッチ（mismatch (base-pair mismatch)）mismatch (base-pair mismatch)（ミスマッチ）・二本鎖切断修復double strand break repair二本鎖切断修復（double strand break repair）double strand break repair（二本鎖切断修復））がこれに対抗する。各修復経路The HR repair pathway修復経路（The HR repair pathway）The HR repair pathway（修復経路）の欠損は特徴的な疾患（色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）・HNPCC・毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症））を生む。
• 体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）は次世代に伝わらないが腫瘍の主因（ドライバー/パッセンジャー変異passenger mutationパッセンジャー変異（passenger mutation）passenger mutation（パッセンジャー変異））となり、健常者でも体細胞モザイシズムsomatic mosaicism体細胞モザイシズム（somatic mosaicism）somatic mosaicism（体細胞モザイシズム）は想像以上に高頻度。生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）は新生児あたり60〜80個（父親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）が多い）、STRの変異率はSNVよりずっと高い。
• 変異は大きさ（大/中/小規模）・位置（プロモーター〜UTR〜スプライス部位）・機能（機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）＝優性、機能喪失＝通常劣性だが半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）・優性阻害dominant-negative effect優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害）は例外的に優性）・適応度（中立/有害、時に有利）という多軸で分類される。FGFR3/MC4R/ケラチンkeratinケラチン（keratin）keratin（ケラチン）9がそれぞれ機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）・半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）・優性阻害dominant-negative effect優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害）の好例。
• 反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）（ゲノムの46%）はミニ/マイクロサテライトmicrosatelliteマイクロサテライト（microsatellite）microsatellite（マイクロサテライト）・SINE/LINEに分類され、トリヌクレオチド反復拡大trinucleotide repeat expansionトリヌクレオチド反復拡大（trinucleotide repeat expansion）trinucleotide repeat expansion（トリヌクレオチド反復拡大）は動的変異dynamic mutation動的変異（dynamic mutation）dynamic mutation（動的変異）として世代を超えて悪化しうる。フレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト） vs インフレームの違いがデュシェンヌ型Duchenne type (DMD)デュシェンヌ型（Duchenne type (DMD)）Duchenne type (DMD)（デュシェンヌ型）/ベッカー型筋ジストロフィーBecker muscular dystrophyベッカー型筋ジストロフィー（Becker muscular dystrophy）Becker muscular dystrophy（ベッカー型筋ジストロフィー）の重症度差を説明する。
• 塩基置換は転位/転換、同義/非同義に分類され、DNAバリアントは法医学forensic medicine法医学（forensic medicine）forensic medicine（法医学）・集団遺伝学population genetics集団遺伝学（population genetics）population genetics（集団遺伝学）・移住研究・出生前診断prenatal diagnosis出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断）に応用される。極端な染色体変異は種分化にもつながりうる（ヒト2番染色体の融合起源）。