Genetics · 2.4
細胞遺伝学 II
Cytogenetics II
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🧠 このセミナーは「核型図karyogram核型図（karyogram）karyogram（核型図）を見て、標準命名法standard nomenclature (ISCN)標準命名法（standard nomenclature (ISCN)）standard nomenclature (ISCN)（標準命名法）で正しく記述できるか」を鍛える実技編として読む。 前半は数的異常numerical aberration数的異常（numerical aberration）numerical aberration（数的異常）（ヌリソミーnullisomyヌリソミー（nullisomy）nullisomy（ヌリソミー）・モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）・トリソミー・テトラソミーtetrasomy, 2n+2テトラソミー（tetrasomy, 2n+2）tetrasomy, 2n+2（テトラソミー））の命名nomenclature命名（nomenclature）nomenclature（命名）と実例、後半は構造的異常structural aberration構造的異常（structural aberration）structural aberration（構造的異常）（欠失・重複・逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）・転座・環状染色体ring chromosome環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体）・等腕染色体isochromosome等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体））の国際核型命名システムInternational System for Human Cytogenomic Nomenclature, ISCN国際核型命名システム（International System for Human Cytogenomic Nomenclature, ISCN）International System for Human Cytogenomic Nomenclature, ISCN（国際核型命名システム）の略号を、実際の症例カリオグラムに当てはめて読み解く。
数的染色体異常の種類
数的染色体変異numerical chromosomal mutation数的染色体変異（numerical chromosomal mutation）numerical chromosomal mutation（数的染色体変異）はゲノム変異genome mutationゲノム変異（genome mutation）genome mutation（ゲノム変異）の一種。
| 分類 | 定義 | 例 |
|---|---|---|
| 正倍数性euploidy正倍数性（euploidy）euploidy（正倍数性） | 半数体haploid半数体（haploid）haploid（半数体）（n）の正確な倍数 | 半数体haploid半数体（haploid）haploid（半数体）（n）：配偶子、二倍体diploid二倍体（diploid）diploid（二倍体）（2n）：体細胞 |
| 異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性） | 半数体haploid半数体（haploid）haploid（半数体）の倍数ではない | ヌリソミーnullisomyヌリソミー（nullisomy）nullisomy（ヌリソミー）（2n−2）、モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）（2n−1）、トリソミー、テトラソミーtetrasomy, 2n+2テトラソミー（tetrasomy, 2n+2）tetrasomy, 2n+2（テトラソミー） |
| 多倍体性polyploidy多倍体性（polyploidy）polyploidy（多倍体性）（異常） | 半数体haploid半数体（haploid）haploid（半数体）セット全体の倍加 | 三倍体triploid三倍体（triploid）triploid（三倍体）、四倍体tetraploid, 4n四倍体（tetraploid, 4n）tetraploid, 4n（四倍体） |
常染色体トリソミーの核型表記
| 核型 | 疾患 |
|---|---|
| 47,XX+21 または 47,XY+21 | ダウン症候群Down syndromeダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群）（21トリソミーtrisomy 2121トリソミー（trisomy 21）trisomy 21（21トリソミー）） |
| 47,XX+13 | パトウ症候群Patau syndromeパトウ症候群（Patau syndrome）Patau syndrome（パトウ症候群） |
| 47,XY+18 | エドワーズ症候群Edwards syndromeエドワーズ症候群（Edwards syndrome）Edwards syndrome（エドワーズ症候群） |
| 47,XY+16 | 最も頻度の高い常染色体トリソミー——生存不可能で流産に至る |
⭐ 「最も頻度の高い常染色体トリソミー」は生きて生まれてこない。 47,+16は自然流産spontaneous abortion自然流産（spontaneous abortion）spontaneous abortion（自然流産）の原因として最多の常染色体トリソミーだが、生存可能viable生存可能（viable）viable（生存可能）な胎児として出生することはない——「頻度が高い＝臨床でよく見る」わけではなく、致死性lethality致死性（lethality）lethality（致死性）ゆえに臨床現場では「見えない」トリソミーであるという逆説paradox逆説（paradox）paradox（逆説）。
性染色体数的異常の核型表記
| 核型 | 疾患 |
|---|---|
| 47,XXY | クラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群）（M-FISH：ピンク＝X特異的プローブ、緑＝Y特異的プローブで確認） |
| 47,XXX | トリプルX症候群 |
| 45,X | ターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群） |
| 47,XYY | ダブルY症候群（“superman”、Jacobs症候群） |
| 69,XXY | 三倍体triploid三倍体（triploid）triploid（三倍体）——致死性lethality致死性（lethality）lethality（致死性） |
構造的染色体異常のISCN命名法
国際ヒト細胞遺伝学的命名システムISCN 2016国際ヒト細胞遺伝学的命名システム（ISCN 2016）ISCN 2016（国際ヒト細胞遺伝学的命名システム）が定める略号を核型記述に用いる。
| 略号 | 意味 | 略号 | 意味 |
|---|---|---|---|
| del | 欠失 | add | 付加 |
| der | 派生染色体derivative chromosome派生染色体（derivative chromosome）derivative chromosome（派生染色体） | dn | de novo（非遺伝性、新生変異） |
| dup | 重複 | fra | 脆弱部位fragile site脆弱部位（fragile site）fragile site（脆弱部位） |
| ins | 挿入 | dic | 二動原体染色体dicentric chromosome二動原体染色体（dicentric chromosome）dicentric chromosome（二動原体染色体） |
| inv | 逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位） | idic | 等二動原体染色体isodicentric chromosome等二動原体染色体（isodicentric chromosome）isodicentric chromosome（等二動原体染色体） |
| i / iso | 等腕染色体isochromosome等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体） | mar | マーカー染色体marker chromosomeマーカー染色体（marker chromosome）marker chromosome（マーカー染色体） |
| p / q | 短腕p arm短腕（p arm）p arm（短腕）／長腕q arm長腕（q arm）q arm（長腕） | mos | モザイク |
| qh+ | 長腕q arm長腕（q arm）q arm（長腕）の動原体centromere / kinetochore動原体（centromere / kinetochore）centromere / kinetochore（動原体）周囲ヘテロクロマチンheterochromatinヘテロクロマチン（heterochromatin）heterochromatin（ヘテロクロマチン）過剰（多型） | mat / pat | 母性maternal母性（maternal）maternal（母性）／父性paternal父性（paternal）paternal（父性） |
| r | 環状染色体ring chromosome環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体） | rcp | 相互 |
| rob | ロバートソン転座Robertsonian translocationロバートソン転座（Robertsonian translocation）Robertsonian translocation（ロバートソン転座） | rea | 再構成 |
| t | 転座 | rec | 組換え染色体 |
| tel | テロメア | ter | 染色体末端chromosome terminal染色体末端（chromosome terminal）chromosome terminal（染色体末端） |
| UPD | 片親性ダイソミーuniparental disomy, UPD片親性ダイソミー（uniparental disomy, UPD）uniparental disomy, UPD（片親性ダイソミー） | trp | 染色体分節の三重複triplication三重複（triplication）triplication（三重複） |
💡 qh+は「病気」ではなく「多型」。 1番・9番・16番・Y染色体は動原体centromere / kinetochore動原体（centromere / kinetochore）centromere / kinetochore（動原体）周囲に過剰なヘテロクロマチンheterochromatinヘテロクロマチン（heterochromatin）heterochromatin（ヘテロクロマチン）をもつ集団内変異を示すことがあり（例：Yqh+、1qh+、9qh+、16qh+）、これは臨床的意義のない染色体多型chromosome polymorphism染色体多型（chromosome polymorphism）chromosome polymorphism（染色体多型）として扱われる——構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）のようにみえても病的意義をもたない例。
構造的染色体異常の実例
| 核型表記 | 異常 | 疾患・所見 |
|---|---|---|
| 46,XY,dup(7)(q11.2q22) | 重複 | — |
| 46,XY,del(5)(p13) | 末端欠失terminal deletion末端欠失（terminal deletion）terminal deletion（末端欠失） | 猫鳴き症候群cri-du-chat syndrome猫鳴き症候群（cri-du-chat syndrome）cri-du-chat syndrome（猫鳴き症候群）（02-2-chromosomal-aberrations参照） |
| 46,XX,del(1)(q24q31) | 介在性欠失interstitial deletion介在性欠失（interstitial deletion）interstitial deletion（介在性欠失） | 正常（臨床的意義なし） |
| 46,XY,del(15q11-q13) | 介在性欠失interstitial deletion介在性欠失（interstitial deletion）interstitial deletion（介在性欠失）（微小欠失microdeletion微小欠失（microdeletion）microdeletion（微小欠失）） | プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） |
| 46,XY.ish del(7)(q11.23q11.23) | FISHで検出された微小欠失microdeletion微小欠失（microdeletion）microdeletion（微小欠失） | ウィリアムズ症候群（エラスチンelastinエラスチン（elastin）elastin（エラスチン）遺伝子を含む領域の欠失） |
症例：プラダー・ウィリー症候群
15番染色体の介在性欠失interstitial deletion介在性欠失（interstitial deletion）interstitial deletion（介在性欠失）（46,XY,del(15q11-q13)）による微小欠失症候群microdeletion syndrome微小欠失症候群（microdeletion syndrome）microdeletion syndrome（微小欠失症候群）——欠失領域は5Mb未満で、G分染法G-bandingG分染法（G-banding）G-banding（G分染法）（分解能約5Mb）では信頼性reliability信頼性（reliability）reliability（信頼性）をもって検出できない。臨床像：乳児期低緊張infantile hypotonia乳児期低緊張（infantile hypotonia）infantile hypotonia（乳児期低緊張）、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）、手足が小さい（acromicria）、アーモンド様眼裂almond-shaped eyesアーモンド様眼裂（almond-shaped eyes）almond-shaped eyes（アーモンド様眼裂）、性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）、精神運動発達遅滞psychomotor retardation精神運動発達遅滞（psychomotor retardation）psychomotor retardation（精神運動発達遅滞）、色素減少hypopigmentation色素減少（hypopigmentation）hypopigmentation（色素減少）、過食hyperphagia過食（hyperphagia）hyperphagia（過食）による肥満。
⚠️ 微小欠失症候群microdeletion syndrome微小欠失症候群（microdeletion syndrome）microdeletion syndrome（微小欠失症候群）はG分染では見逃されうる——FISHでの確認が必須。 プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群）のような5Mb未満の欠失は通常のG分染法G-bandingG分染法（G-banding）G-banding（G分染法）の分解能限界（約5Mb）を下回るため、臨床的に強く疑う場合はセントロメアcentromereセントロメア（centromere）centromere（セントロメア）特異的プローブ＋15q領域内の2つの異なるユニーク配列プローブを用いたFISHで確認する必要がある。
逆位の2型
| 型 | 例 | 特徴 |
|---|---|---|
| 傍動原体逆位paracentric inversion傍動原体逆位（paracentric inversion）paracentric inversion（傍動原体逆位） | inv(7) | FISHプローブの色の並び順が変化することで検出 |
| 動原体貫通逆位pericentric inversion動原体貫通逆位（pericentric inversion）pericentric inversion（動原体貫通逆位） | inv(9)(p11q13) | ヒトゲノムで最初に十分に文書化された構造多型の1つ、一般集団に高頻度に存在し流産リスクabortion risk流産リスク（abortion risk）abortion risk（流産リスク）増加と関連 |
転座
均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型） vs 不均衡型unbalanced karyotype不均衡型（unbalanced karyotype）unbalanced karyotype（不均衡型）： 相互転座reciprocal translocation相互転座（reciprocal translocation）reciprocal translocation（相互転座）t(7;21)(q;p)は、遺伝物質hereditary material遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質）の総量が変化しなければ「均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型）」と呼ばれる——世代を超えて伝達されると不均衡型unbalanced karyotype不均衡型（unbalanced karyotype）unbalanced karyotype（不均衡型）の子孫を生むリスクを負う。
⭐ フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）は転座の臨床的意義を象徴する教科書的一例（02-2-chromosomal-aberrations参照）。 t(9;22)(q34;q11)により、9番染色体のABL（アーベルソンマウス白血病原癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）、チロシンキナーゼ）が22番染色体のBCR（break point cluster）に隣接し、BCR-ABL融合タンパクを生む——慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）の分子基盤。スペクトル核型解析spectral karyotyping, SKYスペクトル核型解析（spectral karyotyping, SKY）spectral karyotyping, SKY（スペクトル核型解析）／M-FISHで9番（白）・22番（紫）の重なり合う蛍光シグナルとして検出できる。
ロバートソン転座とダウン症候群の家系伝達
flowchart TD
A["母親：45,XX,t(14;21)(q;q)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='balanced'>均衡型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Robertsonian translocation'>ロバートソン転座</span>保因者"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gametogenesis'>配偶子形成</span>"]
B --> C["トリソミー21配偶子 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Down syndrome'>ダウン症候群</span>児"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monosomy'>モノソミー</span>21配偶子 → 流産"]
B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='balanced translocation'>均衡型転座</span>保因の配偶子 → 健康（保因者）"]
B --> F["正常配偶子 → 健康"]実例： 46,XY,t(14;21)+21——前スライドslideスライド（slide）slide（スライド）で示された母親（45,XX,t(14;21)(q;q)、均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型）ロバートソン転座Robertsonian translocationロバートソン転座（Robertsonian translocation）Robertsonian translocation（ロバートソン転座）保因者）から生まれたダウン症候群Down syndromeダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群）児の核型。均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型）ロバートソン転座Robertsonian translocationロバートソン転座（Robertsonian translocation）Robertsonian translocation（ロバートソン転座）保因者の配偶子形成gametogenesis配偶子形成（gametogenesis）gametogenesis（配偶子形成）では、トリソミー型（ダウン症候群Down syndromeダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群））・モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）型（流産、miscarriage）・均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型）保因（健康だが不妊リスクinfertility不妊リスク（infertility）infertility（不妊リスク）を伴いうる）・正常型（健康）の4通りの帰結が生じうる。
環状染色体・等腕染色体
環状染色体ring chromosome環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体）の例： 46,XX,r(14)(p11.2q32)——異常な複製の帰結として、連結した2つの環interlocked ring環（interlocked ring）interlocked ring（環）・重複した1つの環duplicated ring環（duplicated ring）duplicated ring（環）・2つの環に分離、という複数のパターンが生じうる。
等腕染色体isochromosome等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体）の例： 47,XX,i(X)(p)——i(X)(p)はX染色体短腕p arm短腕（p arm）p arm（短腕）のみからなる等腕染色体isochromosome等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体）。47,X,i(Xq),Y（クラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群）の亜型）のように、数的異常numerical aberration数的異常（numerical aberration）numerical aberration（数的異常）と構造的異常structural aberration構造的異常（structural aberration）structural aberration（構造的異常）が組み合わさる症例もある。
まとめ
- 数的染色体異常はゲノム変異genome mutationゲノム変異（genome mutation）genome mutation（ゲノム変異）の一種で、正倍数性euploidy正倍数性（euploidy）euploidy（正倍数性）・異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性）（ヌリソミーnullisomyヌリソミー（nullisomy）nullisomy（ヌリソミー）〜テトラソミーtetrasomy, 2n+2テトラソミー（tetrasomy, 2n+2）tetrasomy, 2n+2（テトラソミー））・多倍体性polyploidy多倍体性（polyploidy）polyploidy（多倍体性）（三倍体triploid三倍体（triploid）triploid（三倍体）・四倍体tetraploid, 4n四倍体（tetraploid, 4n）tetraploid, 4n（四倍体））に分類され、47,+16は最も頻度の高い常染色体トリソミーだが必ず流産に至る。
- 国際ヒト細胞遺伝学的命名システムISCN 2016国際ヒト細胞遺伝学的命名システム（ISCN 2016）ISCN 2016（国際ヒト細胞遺伝学的命名システム）は構造的染色体異常structural chromosomal aberrations構造的染色体異常（structural chromosomal aberrations）structural chromosomal aberrations（構造的染色体異常）を記述する国際標準命名法standard nomenclature (ISCN)標準命名法（standard nomenclature (ISCN)）standard nomenclature (ISCN)（標準命名法）で、del/dup/inv/t/r/i/robなどの略号を核型表記に組み込む。qh+は病的意義のない染色体多型chromosome polymorphism染色体多型（chromosome polymorphism）chromosome polymorphism（染色体多型）。
- プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群）（15q11-q13欠失）・ウィリアムズ症候群（7q11.23欠失）はG分染の分解能限界（約5Mb）を下回る微小欠失症候群microdeletion syndrome微小欠失症候群（microdeletion syndrome）microdeletion syndrome（微小欠失症候群）で、FISHによる確認が必須。
- 転座は均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型）（遺伝物質hereditary material遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質）量不変）と不均衡型unbalanced karyotype不均衡型（unbalanced karyotype）unbalanced karyotype（不均衡型）に分かれ、フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）（BCR-ABL融合）はその臨床的意義を象徴する。ロバートソン転座Robertsonian translocationロバートソン転座（Robertsonian translocation）Robertsonian translocation（ロバートソン転座）保因者の配偶子形成gametogenesis配偶子形成（gametogenesis）gametogenesis（配偶子形成）はトリソミー・モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）・均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型）保因・正常型という4通りの帰結を生む。
- 環状染色体ring chromosome環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体）は異常な複製パターン（連結環・重複環）を、等腕染色体isochromosome等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体）は特定の腕のみからなる染色体を生む——いずれも核型表記から機序を読み解く実技力が問われる。