エピジェネティクス

🧠 エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）は「同じDNA配列から200種類以上の細胞型を作り出す仕組み」として読む。 DNA配列を変えずに遺伝子発現を有糸分裂・減数分裂を通じて伝達可能な形で変化させる過程——DNAメチル化・ヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）・クロマチンリモデリングchromatin remodelingクロマチンリモデリング（chromatin remodeling）chromatin remodeling（クロマチンリモデリング）・非コードRNAという4つの機構が、X不活性化・ゲノムインプリンティングgenomic imprintingゲノムインプリンティング（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノムインプリンティング）・細胞分化cell differentiation細胞分化（cell differentiation）cell differentiation（細胞分化）・老化・環境応答という一見バラバmuleラバ（mule）mule（ラバ）ラな現象すべての基盤になる。

エピジェネティクスの定義

キーワード： ①遺伝子発現の調節、②配列変化なし、③伝達可能（有糸分裂・減数分裂を通じて）。DNA配列そのものを変えずに遺伝子発現を変化させる、有糸分裂的・減数分裂的に伝達可能な過程——変化は変異によるものではない。

エピジェネティクスと発生

生殖細胞系列では大半のエピジェネティックマーカーepigenetic markerエピジェネティックマーカー（epigenetic marker）epigenetic marker（エピジェネティックマーカー）が消去される。同一のDNA内容から200種類を超える細胞型が生まれるのは、細胞分化cell differentiation細胞分化（cell differentiation）cell differentiation（細胞分化）そのものがエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な過程だから——異なる細胞型は同じDNAをもちながらエピジェネティックマーカーepigenetic markerエピジェネティックマーカー（epigenetic marker）epigenetic marker（エピジェネティックマーカー）だけが異なる（例外：B細胞・T細胞、免疫学 5.1：抗原受容体antigen receptor抗原受容体（antigen receptor）antigen receptor（抗原受容体）とその形成の免疫遺伝学で扱うV(D)J再構成）。遺伝子発現の微調整fine tuning微調整（fine tuning）fine tuning（微調整）もエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）過程の一部。

💡 ゲノム・エピゲノムepigenomeエピゲノム（epigenome）epigenome（エピゲノム）・表現型の三段論法。 環境因子はエピジェネティック修飾epigenetic modificationエピジェネティック修飾（epigenetic modification）epigenetic modification（エピジェネティック修飾）を介して遺伝子の発現・機能に影響する——「ゲノム（不変の設計図）→エピゲノムepigenomeエピゲノム（epigenome）epigenome（エピゲノム）（環境に応じた読み方の調整）→表現型（実際の姿）」という3段階の流れが、環境と遺伝の相互作用を理解する鍵になる。

4つのエピジェネティック機構

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epigenetic'>エピジェネティック</span>機構"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcriptional'>転写レベル</span><br>DNAメチル化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromatin remodeling'>クロマチンリモデリング</span>"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='post-transcriptional'>転写後レベル</span><br>非コードRNA（短鎖：RNAi・miRNA／長鎖：lncRNA）"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='post-translational'>翻訳後レベル</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='histone modification'>ヒストン修飾</span>"]

DNAメチル化

メチル化の99%はCpGジヌクレオチド（CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）内）で起こる。CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）＝200bp超のCpG高頻度領域で、大半の遺伝子の上流に存在する。

メチル化パターンと機能の対応（4つのパターン）

ヒストン修飾とヒストンコード

💡 DNAメチル化とヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）は互いに参照し合う——発生過程での「鶏と卵」の関係。 ヒストンメチル化はDNAメチル化パターンを方向づけ、逆にDNAメチル化はDNA複製後のヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）パターン再構築remodel再構築（remodel）remodel（再構築）の鋳型として働く——両者は独立した機構ではなく、互いにフィードバックし合う。

標的： 主にヒストンH3・H4のリジン残基（N末端テールN-terminal tailN末端テール（N-terminal tail）N-terminal tail（N末端テール）が核外に突出）——メチル化・アセチル化・リン酸化・ユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）を受ける。開いたクロマチン構造＝遺伝子発現が起こりやすい状態。

⭐ ヒストンコード仮説histone code hypothesisヒストンコード仮説（histone code hypothesis）histone code hypothesis（ヒストンコード仮説）——修飾の「組み合わせ」が転写状態を極めて特異的に決める。 メチル化DNA・修飾ヒストンはそれぞれ特異的な結合タンパク・非コードRNAを引き寄せ、その相互作用複合体の構成メンバーが、発生段階developmental stages発生段階（developmental stages）developmental stages（発生段階）・細胞・遺伝子に特徴的なエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）パターンを決定する——単一の修飾ではなく、複数の修飾の組み合わせが特異性を生む。

疾患例：レット症候群

メチル化シトシン結合タンパクmethyl-cytosine binding proteinメチル化シトシン結合タンパク（methyl-cytosine binding protein）methyl-cytosine binding protein（メチル化シトシン結合タンパク）をコードするMECP2遺伝子の変異——複合体を構成するどの因子に異常が生じても疾患を来しうる好例。X連鎖優性遺伝（女児にのみ発症、男性胎児は子宮内致死＝male lethality）、99%が新規突然変異de novo mutation新規突然変異（de novo mutation）de novo mutation（新規突然変異）。

非コードRNA

lncRNAの3つの作用機構

①核酸との相互作用（DNA-RNA、RNA-RNA）、②タンパク質との相互作用（protein-RNA）——分子デコイmolecular decoy分子デコイ（molecular decoy）molecular decoy（分子デコイ）（タンパクを隔離しその機能を妨げる）、または足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）（タンパク複合体形成のプラットratラット（rat）rat（ラット）フォーム）として働く。この調節機構regulatory mechanisms調節機構（regulatory mechanisms）regulatory mechanisms（調節機構）は転写前・転写・転写後すべてのレベルで作動する。

⭐ Xistは「センス-アンチセンスantisenseアンチセンス（antisense）antisense（アンチセンス）RNA二重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）」による転写後調節の代表例。 センスRNAとアンチセンスantisenseアンチセンス（antisense）antisense（アンチセンス）lncRNA転写産物がハイブリダイズしRNA二重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）を形成、この相互作用がセンスmRNAの発現を様々な転写後帰結として調節する。eRNA（エンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー）がコードするlncRNA）もまた遺伝子転写を調節しうる。

X染色体不活性化

用量補償dosage compensation用量補償（dosage compensation）dosage compensation（用量補償）＝異なる生物学的性の個体間で遺伝子発現量を均等化する過程。哺乳類mammal哺乳類（mammal）mammal（哺乳類）の胚発生embryogenesis胚発生（embryogenesis）embryogenesis（胚発生）初期、胚盤胞期blastocyst stage胚盤胞期（blastocyst stage）blastocyst stage（胚盤胞期）でX不活性化が起こり、一度不活性化されたXの状態は、その細胞のすべての娘細胞で生涯にわたり維持される（02-3-cytogenetics-iのバー小体Barr bodyバー小体（Barr body）Barr body（バー小体）も参照）。

flowchart TD
  A["XIC（X-inactivation center）遺伝子座からXIST RNA合成開始"]
  A --> B["XIST（17kbのスプライシング済み非コードRNA、1991年同定）が不活性化予定のX染色体上で安定発現"]
  B --> C["XIST RNAがX染色体と結合<br>→ 染色体の凝縮と相関"]
  C --> D["不活性X染色体（Xi）：構造は保たれるが大半の遺伝子が発現しない<br>ただし<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudoautosomal region (PAR)'>偽常染色体領域</span>（PAR1・PAR2）はX不活性化を免れる"]

ランダムXCI vs 偏ったXCI

疾患原因変異を伴う場合、X不活性化の帰結は選択パターンに依存する：

⚠️ 偏ったXCIを生む3つの機構——染色体の数え間違い・不活性化の選択そのもの・XIST遺伝子自体の変異。 ①片方のX染色体上の変異が細胞生存に影響（生存有利/不利）、②片方のX染色体上のXIST遺伝子自体の変異がその染色体の転写を妨げる——斑状色素失調症incontinentia pigmenti斑状色素失調症（incontinentia pigmenti）incontinentia pigmenti（斑状色素失調症）のBlaschko線はこの偏ったXCIの可視化された痕跡。X顕性revealed顕性（revealed）revealed（顕性）疾患は女性にのみ発症し、男性は致死という現象もこの機構による。

💡 自己免疫疾患が女性に多い一因は「偏ったX不活性化」かもしれない。 偏ったXCIパターンは自己免疫疾患と関連するという仮説があり、女性優位性を説明する候補機序の1つとされる（免疫学 8.2：自然自己免疫と病的自己免疫pathological autoimmunity病的自己免疫（pathological autoimmunity）pathological autoimmunity（病的自己免疫）も参照）。三毛猫tortoiseshell cat三毛猫（tortoiseshell cat）tortoiseshell cat（三毛猫）の毛色パターンはX不活性化のモザイク性を視覚的に示す古典的な例。

piRNA：精子形成におけるトランスポゾン抑制

トランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）（動く遺伝子）の活性化はゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）を招きうる。piRNA経路：①トランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）に相補的なpiRNAの転写、②成熟、③Piwiタンパクとの会合、④配列認識、⑤標的mRNAの分解——精子形成過程でのトランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）抑制に特化した機構。

ゲノムインプリンティング

定義： 親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）に応じた遺伝子の非同等な発現。

⭐ ラバmuleラバ（mule）mule（ラバ）とケッテイhinnyケッテイ（hinny）hinny（ケッテイ）の表現型の違いは「両親のゲノムが等価ではない」ことの生きた証明。 馬（父）×ロバ（母）の交配で生まれるラバmuleラバ（mule）mule（ラバ）と、ロバ（父）×馬（母）の交配で生まれるケッテイhinnyケッテイ（hinny）hinny（ケッテイ）は、遺伝的には「半分ずつ」同じでも表現型が異なる——両親のゲノムは互換ではなく、由来（父性paternal父性（paternal）paternal（父性）か母性maternal母性（maternal）maternal（母性）か）そのものが情報をもつことを示す。

核移植実験が示す親ゲノムの非等価性

インプリンティングと片親性ダイソミー

UPD＝相同染色体homologous chromosomes相同染色体（homologous chromosomes）homologous chromosomes（相同染色体）対の両方が同一親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）（m＝母性maternal母性（maternal）maternal（母性）、p＝父性paternal父性（paternal）paternal（父性））。インプリンティングされた（＝サイレンシングされた）アレルは発現せず、もう一方の親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）アレルだけが発現する。

⭐ 同じ15q11-13領域でも「欠失した親」によって全く異なる疾患になる——プラダー・ウィリーとアンジェルマンの対比が核心。 父性paternal父性（paternal）paternal（父性）アレルの欠失・機能喪失はプラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群）を、母性maternal母性（maternal）maternal（母性）アレルの欠失・機能喪失はアンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）を引き起こす——同じ染色体領域でも、どちらの親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）かによって全く異なる臨床像になるという、インプリンティングの本質を最も鮮やかに示す対。

親の利害対立説

💡 母親は「資源を節約する」遺伝子をサイレンシングし、父親は「成長を抑える」遺伝子をサイレンシングする——進化的な綱引き。 母親は成長促進遺伝子（例：Igf2）をサイレンシングして自身の資源を節約する方向に、父親は成長抑制遺伝子（例：Igf2r）をサイレンシングして母親の犠牲の上に胎児の成長を最大化する方向に働く——インプリンティングパターンそのものが、両親間の進化的な利害対立opposition対立（opposition）opposition（対立）を反映しているという仮説。

Igf2／Igf2rはインプリンティングの代表例。 インプリンティング消失loss of imprinting, LOIインプリンティング消失（loss of imprinting, LOI）loss of imprinting, LOI（インプリンティング消失）はがん遺伝子の活性化に関わる——健常細胞ではIGF2（インスリン様成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）2）は父性paternal父性（paternal）paternal（父性）アレルのみが発現するが、大腸がんでは母性maternal母性（maternal）maternal（母性）アレルも発現してしまう。

エピジェネティクスと老化・疾患

加齢に伴いエピジェネティックマーカーepigenetic markerエピジェネティックマーカー（epigenetic marker）epigenetic marker（エピジェネティックマーカー）は劣化する。がん抑制遺伝子・ミューテーター遺伝子mutator geneミューテーター遺伝子（mutator gene）mutator gene（ミューテーター遺伝子）の高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）（例：大腸がんの40%でp16遺伝子がメチル化）、がん遺伝子の低メチル化hypomethylation低メチル化（hypomethylation）hypomethylation（低メチル化）が典型例（09-1-genetics-of-biological-processesも参照）。

食事・環境とエピジェネティクス

肥満では遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）曝露が脂肪組織常在マクロファージadipose tissue resident macrophage脂肪組織常在マクロファージ（adipose tissue resident macrophage）adipose tissue resident macrophage（脂肪組織常在マクロファージ）をM1型（炎症促進性pro-inflammatory炎症促進性（pro-inflammatory）pro-inflammatory（炎症促進性）、pro-inflammatory）へ偏極polarization偏極（polarization）polarization（偏極）させ、インスリン作用を阻害する。食事は次世代の健康にもエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な影響を及ぼし——父親・母親双方の食事が関与する。

⭐ アグーチマウスagouti mouseアグーチマウス（agouti mouse）agouti mouse（アグーチマウス）は「同じ遺伝子型でも食事だけで毛色と肥満度が変わる」教科書的実験系。 アグーチ遺伝子が非メチル化のまま毛包・脳で生涯活性を保つと黄色い毛と肥満を来す——母親にメチルドナー（葉酸）を与えると、アグーチ遺伝子がメチル化され野生型の表現型になる。ゲノムは同一、メチル化パターンだけが異なる——この現象をメタステイブル・エピアレルmetastable epialleleエピアレル（metastable epiallele）metastable epiallele（エピアレル）（発生極早期に確立されたエピジェネティック修飾epigenetic modificationエピジェネティック修飾（epigenetic modification）epigenetic modification（エピジェネティック修飾）により発現が変動するアレル）と呼ぶ。

低タンパク・低カロリー食で飼育された妊娠マウスの子は有意に体重が軽くなり、リボソームDNA（rDNA）遺伝子の高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）が生涯持続した——このメチル化は将来の飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）への適応と考えられ、遺伝的変異genetic variation遺伝的変異（genetic variation）genetic variation（遺伝的変異）自体もメチル化過程に影響を与える。分化メチル化領域differentially methylated region, DMR分化メチル化領域（differentially methylated region, DMR）differentially methylated region, DMR（分化メチル化領域）という概念で記述される。

世代を超える伝達

代謝異常をもつマウスの精子由来の非コードRNA（miRNA・tsRNA）を接合体に注入すると、生まれるマウスに代謝疾患を再現できる——精巣上体の細胞外小胞extracellular vesicle (EV)細胞外小胞（extracellular vesicle (EV)）extracellular vesicle (EV)（細胞外小胞）（EV：extracellular vesicle、epididymosomeと呼ばれる）が精子にtsRNAを転送する経路が想定される。肥満・高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）誘発性の血液-精巣関門の破綻が、環境誘発性の体細胞EVの精子形成細胞への移行を促進しうる。

⚠️ スウェーデンの研究は「祖父の飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）経験が孫の代謝疾患リスクを左右する」ことを示した人間での経世代遺伝transgenerational inheritance経世代遺伝（transgenerational inheritance）transgenerational inheritance（経世代遺伝）の実例。 1890〜1905年の祖父母世代の栄養状態Malnutrition or obesity栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態）と、孫世代の2型糖尿病・心血管疾患の罹患率incidence rate罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率）・死亡率の関連を追跡した研究——飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）を経験しなかった男性の孫は、肥満・心血管疾患・2型糖尿病のリスクが増加していた。

エピジェネティック時計

353個のCpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）のメチル化パターンが生物学的年齢に比例する——加齢促進因子age accelerator加齢促進因子（age accelerator）age accelerator（加齢促進因子）・減速因子age decelerator減速因子（age decelerator）age decelerator（減速因子）が存在し、余命予測に応用できる。生涯累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）ストレスはエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）加齢の促進と関連し、高い収入・教育水準は加齢促進の抑制と関連する。健康的な食事（野菜・魚を多く含む）・肥満回避・運動習慣は血液中のエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）加齢を遅らせる。速く老化する臓器ほど早く病気になる（01-1-introduction-to-human-geneticsも参照）。

まとめ

• エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）はDNA配列を変えずに遺伝子発現を有糸分裂・減数分裂を通じて伝達可能な形で変化させる過程で、DNAメチル化（転写レベルtranscriptional level転写レベル（transcriptional level）transcriptional level（転写レベル））・ヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）（翻訳後レベルpost-translational level翻訳後レベル（post-translational level）post-translational level（翻訳後レベル））・クロマチンリモデリングchromatin remodelingクロマチンリモデリング（chromatin remodeling）chromatin remodeling（クロマチンリモデリング）・非コードRNA（転写後レベルpost-transcriptional level転写後レベル（post-transcriptional level）post-transcriptional level（転写後レベル））の4機構からなる。200種類を超える細胞型はすべて同じDNAをエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）に異なる形で読んでいる。
• DNAメチル化はCpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）で99%起こり、プロモーターでは高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）＝転写抑制、遺伝子本体gene body遺伝子本体（gene body）gene body（遺伝子本体）・反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）では逆に安定化に働く。ヒストンコード仮説histone code hypothesisヒストンコード仮説（histone code hypothesis）histone code hypothesis（ヒストンコード仮説）は修飾の「組み合わせ」が転写状態を決めるとし、MECP2変異によるレット症候群Rett syndromeレット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群）がその破綻例。
• lncRNAはDNA・RNA・タンパクとの相互作用を介し全レベルで遺伝子発現を調節し、XistはRNA二重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）形成の代表例。
• X不活性化はXIST/XICを介して胚盤胞期blastocyst stage胚盤胞期（blastocyst stage）blastocyst stage（胚盤胞期）に確立され生涯維持される。ランダムXCIと偏ったXCI（有利/不利）の違いが、X連鎖疾患の重症度・自己免疫疾患の女性優位性に関わる。
• ゲノムインプリンティングgenomic imprintingゲノムインプリンティング（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノムインプリンティング）は親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）による非同等な遺伝子発現で、ラバmuleラバ（mule）mule（ラバ）/ケッテイhinnyケッテイ（hinny）hinny（ケッテイ）の表現型差・雌性発生体gynogenote雌性発生体（gynogenote）gynogenote（雌性発生体）/雄性発生体androgenote雄性発生体（androgenote）androgenote（雄性発生体）の実験がその存在を証明する。プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群）とアンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）は同じ15q11-13領域の父性paternal父性（paternal）paternal（父性）/母性maternal母性（maternal）maternal（母性）欠失という対照的な機序で生じ、親の利害対立説Igf2/Igf2r利害対立説（Igf2/Igf2r）Igf2/Igf2r（利害対立説）がインプリンティングの進化的説明を与える。
• 食事・環境はアグーチマウスagouti mouseアグーチマウス（agouti mouse）agouti mouse（アグーチマウス）実験・ヒトのスウェーデン研究に示されるように経世代的にエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な影響を及ぼし、エピジェネティック時計epigenetic clockエピジェネティック時計（epigenetic clock）epigenetic clock（エピジェネティック時計）（353CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド））は生物学的年齢とライフスタイルの影響を定量化する。