Immunology · 8.2
自然自己免疫と病的自己免疫
Natural and pathological autoimmunity
🧠 自己免疫疾患は「稀な単一遺伝子性monogenic単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性）の例外」が「ありふれた多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）の実像real image実像（real image）real image（実像）」を教えてくれる、という構図で読む。 AIRE・Fas・FoxP3という単一遺伝子の欠損（それぞれAPECED・ALPS・IPEX症候群）が寛容機構tolerance mechanism寛容機構（tolerance mechanism）tolerance mechanism（寛容機構）のどこが壊れると何が起こるかを鮮やかに示す一方、実際の自己免疫疾患の大多数は多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性）素因＋環境因子（感染・喫煙・薬物）の組み合わせで発症する、成人女性に多い慢性疾患である。
自己免疫疾患の7つの一般的特徴
- 大部分は多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）（multifactorial：多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性）＋環境要因による感受性）で免疫制御immune regulation免疫制御（immune regulation）immune regulation（免疫制御）異常を来す（単一遺伝子性monogenic単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性）の形もあるが少数）
- B細胞・T細胞（Th1・Th17・CTL）・免疫複合体のいずれかが病態を媒介する
- 成人人口の約5〜7%が罹患する
- 通常、成人になってから発症する
- 女性に多い
- 慢性の経過をたどり、増悪と寛解を繰り返す
- 引き金となる自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）の発現が持続する
単一遺伝子性自己免疫疾患：寛容機構の「壊れ方」を教える例外
| 症候群 | 欠損遺伝子 | 障害される寛容 | 臨床像 |
|---|---|---|---|
| APECED症候群（APS-1） | AIRE | 中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容）（胸腺での組織特異的抗原tissue-restricted antigen, TRA組織特異的抗原（tissue-restricted antigen, TRA）tissue-restricted antigen, TRA（組織特異的抗原）の異所性発現ectopic expression異所性発現（ectopic expression）ectopic expression（異所性発現）不全、05-2-t-lymphocytes-and-the-cell-mediated-immune-response参照） | カンジダ症、副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）、Addison病Addison diseaseAddison病（Addison disease）Addison disease（Addison病） |
| ALPS症候群 | Fas | 末梢性寛容peripheral tolerance末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容）（Fas介在性アポトーシス障害） | リンパ節・脾臓の腫大（常染色体優性） |
| IPEX症候群 | FoxP3 | 末梢性寛容peripheral tolerance末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容）（Treg欠損） | 免疫調節異常・多内分泌腺endocrine glands内分泌腺（endocrine glands）endocrine glands（内分泌腺）症・腸症（X連鎖） |
⭐ 3つの単一遺伝子疾患monogenic disease単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患）は「寛容の閾値モデルthreshold hypothesis閾値モデル（threshold hypothesis）threshold hypothesis（閾値モデル）」を体現する。 活性化機構activator mechanism活性化機構（activator mechanism）activator mechanism（活性化機構）と寛容機構tolerance mechanism寛容機構（tolerance mechanism）tolerance mechanism（寛容機構）は常に綱引きの状態にあり、寛容側が不十分になった瞬間に自己免疫が顕在化する。AIRE欠損は中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容）の入口を、FoxP3欠損は末梢性寛容peripheral tolerance末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容）の要Treg要（Treg）Treg（要）を、Fas欠損はエフェクター細胞effector cellsエフェクター細胞（effector cells）effector cells（エフェクター細胞）の「消去」段階を、それぞれ異なる地点で破壊する——「同じ結末（自己免疫）に至る道は複数ある」ことを示す好例。
遺伝的感受性
HLAは自己免疫疾患との関連が最も強い遺伝子座。複数の異なる自己免疫疾患が共通の感受性アレルを共有することも多い。HLA-DQ分子のたった1アミノ酸の違いが若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）1型糖尿病の感受性を大きく左右する。
💡 エストロゲンが自己免疫の女性優位性を説明する一因。 エストロゲンは①女性でより高い抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）、②より多いCD4+T細胞数と血清IgM、③AIRE発現の低下と関連する——AIRE低下は中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容）の効きを弱め、自己免疫への感受性を高める方向に働く。これが自己免疫疾患が女性に多い生物学的根拠の一端。
環境因子
| 因子 | 機序 |
|---|---|
| 喫煙 | — |
| 感染症 | 炎症性メディエーターinflammatory mediator炎症性メディエーター（inflammatory mediator）inflammatory mediator（炎症性メディエーター）分泌、共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）増強、組織抗原の放出、交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）・分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態）、スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）効果 |
| 医薬品・毒物 | 薬剤誘発性SLEなど |
分子擬態
微生物由来natural/biological sources生物由来（natural/biological sources）natural/biological sources（生物由来）の配列がヒトの配列と類似することで自己免疫反応autoimmune reaction自己免疫反応（autoimmune reaction）autoimmune reaction（自己免疫反応）を誘発しうる。
⭐ リウマチ熱rheumatic feverリウマチ熱（rheumatic fever）rheumatic fever（リウマチ熱）は分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態）の古典的な教科書的実例。 連鎖球菌streptococcal連鎖球菌（streptococcal）streptococcal（連鎖球菌）抗原が心内膜抗原と構造的に類似しているため、連鎖球菌streptococcal連鎖球菌（streptococcal）streptococcal（連鎖球菌）感染への免疫応答が誤って心内膜を攻撃し、炎症・弁膜変形を引き起こす——「異物への攻撃」のつもりが「自己への攻撃」にすり替わる分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態）の本質を示す。
エピトープ拡散
最初の免疫応答が、同一分子内の別のエピトープ（分子内拡散）、あるいは別の分子（分子間拡散）へと標的を広げていく現象。
自己免疫疾患の分類と例
臓器特異的organ-specific臓器特異的（organ-specific）organ-specific（臓器特異的）か全身性かで大別される。
| 疾患 | 標的 |
|---|---|
| 重症筋無力症 | 神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）の受容体 |
| SLE | 全身性 |
| 関節リウマチ | 関節（全身性の要素も） |
| 自己免疫性甲状腺炎autoimmune thyroiditis自己免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis）autoimmune thyroiditis（自己免疫性甲状腺炎） | 甲状腺 |
| 1型糖尿病 | 膵島islet膵島（islet）islet（膵島）β細胞（自己反応性CD8+T細胞により破壊） |
| 炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） | 消化管 |
治療手段
| 手段 | 例 |
|---|---|
| 抗炎症薬anti-inflammatory drug抗炎症薬（anti-inflammatory drug）anti-inflammatory drug（抗炎症薬） | NSAIDs、コルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド） |
| 免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） | メトトレキサート |
| 生物学的製剤 | 細胞標的抗体（抗CD20・抗CD3）、サイトカイン標的物質（抗TNF）、共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）分子標的物質 |
| その他 | 血漿交換療法plasma exchange血漿交換療法（plasma exchange）plasma exchange（血漿交換療法）、IVIG（静注免疫グロブリンintravenous immunoglobulin, IVIG静注免疫グロブリン（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（静注免疫グロブリン）療法）、胸腺摘出thymectomy胸腺摘出（thymectomy）thymectomy（胸腺摘出）（重症筋無力症）、骨髄・幹細胞移植 |
なぜ自己免疫はなくならないのか——進化的視点
💡 拮抗的多面発現antagonistic pleiotropy拮抗的多面発現（antagonistic pleiotropy）antagonistic pleiotropy（拮抗的多面発現）——若いときに有利な形質が、老いてからは不利に働く。 ある遺伝子がコードする形質は、若年期には（強い免疫応答のように）有利に働く一方、加齢後にはその同じ形質が自己免疫・慢性炎症性疾患として不利に働きうる——進化はこのトレードオフtrade-offトレードオフ（trade-off）trade-off（トレードオフ）を排除できていない。自己免疫感受性が集団から淘汰culling淘汰（culling）culling（淘汰）されず残り続ける理由を、生殖可能年齢での適応度という観点から説明する仮説。
まとめ
- 自己免疫疾患は多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）（多遺伝子＋環境）で成人女性に多く、B/T細胞・免疫複合体いずれかに媒介され、増悪寛解を繰り返す慢性疾患として人口の5〜7%が罹患する。
- AIRE（APECED）・Fas（ALPS）・FoxP3（IPEX）という単一遺伝子欠損は、それぞれ異なる寛容機構tolerance mechanism寛容機構（tolerance mechanism）tolerance mechanism（寛容機構）の破綻点を示す自然実験であり、「閾値モデルthreshold hypothesis閾値モデル（threshold hypothesis）threshold hypothesis（閾値モデル）」（活性化 vs 寛容のバランス）を裏付ける。
- HLA（特にDQ分子の1アミノ酸差）が最強の遺伝的感受性genetic susceptibility遺伝的感受性（genetic susceptibility）genetic susceptibility（遺伝的感受性）因子で、エストロゲンによるAIRE発現低下が自己免疫の女性優位性の一因になる。
- 感染症は炎症性メディエーターinflammatory mediator炎症性メディエーター（inflammatory mediator）inflammatory mediator（炎症性メディエーター）・共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）増強・組織抗原放出に加え、分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態）（リウマチ熱rheumatic feverリウマチ熱（rheumatic fever）rheumatic fever（リウマチ熱）が典型例）・エピトープ拡散Epitope spreadingエピトープ拡散（Epitope spreading）Epitope spreading（エピトープ拡散）という機序で自己免疫を誘発しうる。
- 治療は抗炎症薬anti-inflammatory drug抗炎症薬（anti-inflammatory drug）anti-inflammatory drug（抗炎症薬）・免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）から生物学的製剤（細胞標的・サイトカイン標的抗体）まで多層にわたり、拮抗的多面発現antagonistic pleiotropy拮抗的多面発現（antagonistic pleiotropy）antagonistic pleiotropy（拮抗的多面発現）という進化的視点Antagonistic pleiotropy進化的視点（Antagonistic pleiotropy）Antagonistic pleiotropy（進化的視点）が自己免疫感受性の存続を説明する。