Immunology · 5.2

Tリンパ球と細胞性免疫応答

T lymphocytes and the cell-mediated immune response

タグ: W7Lecture / 講義
応用トピック: ハンセン病とリーシュマニア症の臨床病型・治療再生不良性貧血伝染性単核球症候群がん免疫療法の基礎全身性エリテマトーデス・強皮症・皮膚筋炎・血球貪食性リンパ組織球症 EBV感染症と合併症

🧠 T細胞の一生は「胸腺での教育thymic selection教育（thymic selection）thymic selection（教育）→末梢での活性化（2シグナルモデル）→エフェクターへの分化」という3幕構成で読む。胸腺では自己MHCを認識できない細胞（無用）と自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）に強く反応する細胞（危険）がふるい落とされ、生き残った約5%だけがナイーブT細胞として末梢へ出る。末梢では抗原刺激（シグナル1）と共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）（シグナル2）の両方が揃って初めて活性化し、サイトカイン環境に応じてTh1/Th2/Th17/Treg/細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）などへ分化する。

胸腺内T細胞発生と選択

胸腺内では皮質→髄質の方向に成熟が進む。未熟T細胞（胸腺細胞thymocyte胸腺細胞（thymocyte）thymocyte（胸腺細胞）、thymocyte）は遺伝子再構成gene rearrangement遺伝子再構成（gene rearrangement）gene rearrangement（遺伝子再構成）と選択を経る。

flowchart TD
  A["二重陰性（DN：CD4−CD8−）<br>DN1〜DN4、TCR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gene rearrangement'>遺伝子再構成</span>開始"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-positive'>二重陽性</span>（DP：CD4+CD8+）<br>TCRが抗原ペプチド+MHCを認識"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive selection'>正の選択</span><br>自己MHC+ペプチドを認識できるか"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='negative selection'>負の選択</span><br>自己ペプチドに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high affinity'>高親和性</span>で反応しないか"]
  D --> E["単一陽性（SP：CD4+ or CD8+）<br>ナイーブT細胞として末梢へ"]

⭐ 正の選択positive selection正の選択（positive selection）positive selection（正の選択）と負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）は「対称的だが逆向きのふるい」。正の選択positive selection正の選択（positive selection）positive selection（正の選択）：自己MHCを認識できない細胞は不要として死ぬ（アポトーシス）、自己MHC＋ペプチドを認識できる細胞のみ生存（約45%）。負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）：自己ペプチドに高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）で結合する危険な細胞を除去し、自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容）を確立する（最終的に生存するのは約5%）。生き残った細胞はCD4かCD8いずれか一方のマーカーを失い（単一陽性化）、ナイーブ・ヴァージンT細胞として胸腺を出る。

💡 胸腺はどうやって「全身のあらゆる自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）」を提示できるのか——AIRE遺伝子の異所性発現ectopic expression異所性発現（ectopic expression）ectopic expression（異所性発現）という力技。胸腺髄質上皮細胞medullary thymic epithelial cell, mTEC胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell, mTEC）medullary thymic epithelial cell, mTEC（胸腺髄質上皮細胞）はAIRE（自己免疫調節因子、autoimmune regulator）転写因子により、本来その細胞が発現しないはずの組織特異的抗原tissue-restricted antigen, TRA組織特異的抗原（tissue-restricted antigen, TRA）tissue-restricted antigen, TRA（組織特異的抗原）を含む既知遺伝子の5〜10%（約3000個）を「無差別に（promiscuously）」発現する。これにより、膵臓・甲状腺など全身の組織抗原に対するT細胞を胸腺内であらかじめ除去できる。

末梢でのαβT細胞活性化

ナイーブT細胞は二次リンパ器官で樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）と免疫学的シナプスimmunological synapse免疫学的シナプス（immunological synapse）immunological synapse（免疫学的シナプス）を形成し、活性化されると「武装したエフェクターT細胞effector T cellエフェクターT細胞（effector T cell）effector T cell（エフェクターT細胞）」になる。

シグナル	内容
シグナル1	TCR＋共受容体co-receptor共受容体（co-receptor）co-receptor（共受容体）（CD4またはCD8）によるペプチド-MHC複合体の認識
シグナル2（共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）、costimulation）	パートナー細胞（例：APC）からのB7-CD28シグナル

CD3のITAMリン酸化を経て転写因子が活性化し、IL-2（自己分泌性autocrine自己分泌性（autocrine）autocrine（自己分泌性）のT細胞増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）、autocrine T-cell growth factor）のmRNAが誘導され、適合する抗原を認識したT細胞クローンが増殖する。

⚠️ CTLA-4はB7を奪い合うことでシグナル2そのものを消す「初期チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）」。 CTLA-4はCD28と同じB7分子を標的とし、競合的competitive競合的（competitive）competitive（競合的）にB7を減少させることでCD28共刺激シグナルcostimulatory signal共刺激シグナル（costimulatory signal）costimulatory signal（共刺激シグナル）を阻害する。作用部位はリンパ器官、抑制される段階は誘導期induction誘導期（induction）induction（誘導期）——のちに登場するPD-1（作用部位：末梢組織、抑制段階：エフェクター期effector phaseエフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期））とは作用の場も段階も異なる、免疫チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）の「二段構え」を理解する鍵になる。

T細胞の分類

分類軸	種類
受容体による	通常のαβT細胞、γδT細胞、非通常αβ（NKT細胞）
役割による	エフェクター細胞effector cellsエフェクター細胞（effector cells）effector cells（エフェクター細胞）（細胞傷害性・ヘルパー・制御性）、記憶T細胞（少数、長寿命）

記憶T細胞の2型

型	局在	特徴
TCM（中央記憶、central memory）	二次免疫器官secondary lymphoid organ二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官）	IL-2産生（自己複製、self-renewer）、CD40L発現（共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激））。活性化するとTEMまたはエフェクターT細胞effector T cellエフェクターT細胞（effector T cell）effector T cell（エフェクターT細胞）に分化
TEM（エフェクター記憶、effector memory）	抗原侵入経路沿い（肺など）	寿命が短い。活性化後は数時間以内にエフェクターへ分化

エフェクターT細胞：CD8＋細胞傷害性T細胞

TCR＋CD8をもち、パーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）・グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）・FasLを含む顆粒を保有する。MHC-Iを提示する変性自己・腫瘍・標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）のFasと結合し、アポトーシスを誘導する。

エフェクターT細胞：CD4＋ヘルパーT細胞のサブセット

flowchart TD
  A["Th0（ナイーブCD4+T細胞）"]
  A -->|"IL-12（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dendritic cell'>樹状細胞</span>由来）"| B["Th1<br>IFN-γ・TNF-α産生"]
  A -->|"IL-4"| C["Th2<br>IL-4・IL-5・IL-13産生"]
  A -->|"IL-23・IL-6"| D["Th17<br>IL-17A・IL-17F・IL-22産生"]
  A -->|"IL-21・IL-4（濾胞内）"| E["TFh（濾胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='helper T cell'>ヘルパーT細胞</span>）<br>IL-21産生 → B細胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isotype switching (class switching)'>クラススイッチ</span>（ICOS-ICOSL）"]

💡 Th1は「細胞性免疫の司令塔」。 Th1へ分化したCD4+T細胞は末梢へ移動し細胞性免疫応答cell-mediated immune response細胞性免疫応答（cell-mediated immune response）cell-mediated immune response（細胞性免疫応答）を発動、Tc細胞・NK細胞・マクロファージを活性化する——マクロファージはこれにより細菌を効率的に排除できるようになる。IL-12というたった1つのサイトカインが、この後続く一連のカスケードのスイッチになっている。

制御性T細胞

CD25^high・CTLA4+・FoxP3+を特徴とし、自己反応性T細胞autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞）の効果を代償する免疫寛容immune tolerance免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容）の中心的役割を担う。TGF-β・IL-10を産生する。

抑制機構	内容
構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）CTLA4発現	APCシグナルの奪い合い（competition for APC signals）→共刺激シグナルcostimulatory signal共刺激シグナル（costimulatory signal）costimulatory signal（共刺激シグナル）減弱→ナイーブT細胞への活性化シグナルが弱まる
高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）IL-2受容体（CD25）	サイトカインの奪い合い→エフェクター細胞effector cellsエフェクター細胞（effector cells）effector cells（エフェクター細胞）の増殖障害
弱い/なしの抗原提示	エフェクターT細胞effector T cellエフェクターT細胞（effector T cell）effector T cell（エフェクターT細胞）への抗原提示を妨げる
直接的な細胞傷害効果	パーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）・グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）B放出による

⭐ 負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）は単純なYES/NOではなく、「第3の道」としてTregを生む。 自己ペプチドへの親和性・アビディティavidityアビディティ（avidity）avidity（アビディティ）が中程度で、かつ胸腺内のごく一部の細胞にしか提示されない場合、その胸腺細胞thymocyte胸腺細胞（thymocyte）thymocyte（胸腺細胞）はアポトーシスではなく天然Treg（nTreg：natural Treg）として胸腺を出る。さらに、末梢でもTGF-β・IL-10（樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）由来）の存在下でナイーブCD4+T細胞から誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）Treg（iTreg：induced Treg）が新たに作られる——Tregは胸腺だけで作られるわけではない。

高頻度Q&A

胸腺で自己反応性を見逃したCTLが末梢に出たら？ →すべての有核細胞all nucleated cells有核細胞（all nucleated cells）all nucleated cells（有核細胞）はMHC-Iで自己ペプチドを常時提示しているため、CTLはそれらを破壊してしまう——自己反応性T細胞autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞）の出現。これが厳格な負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）の存在理由。
活性化中に産生されるIL-2が自身に結合できなくなったら？ →SCID（重症複合免疫不全症severe combined immunodeficiency重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency）severe combined immunodeficiency（重症複合免疫不全症）、severe combined immunodeficiency）——IL-2Rγ鎖gamma chainγ鎖（gamma chain）gamma chain（γ鎖）（IL-2・IL-15・IL-4・IL-7・IL-9・IL-21の各受容体に共通するサブユニット）の変異により起こる。
エフェクター期effector phaseエフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期）の終結を担うのは？ →PD-1–PD-L1相互作用。CTLA-4（リンパ器官・誘導期induction誘導期（induction）induction（誘導期）・B7減少によるCD28阻害）とは異なり、PD-1は末梢組織・エフェクター期effector phaseエフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期）で働き、慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）な抗原受容体antigen receptor抗原受容体（antigen receptor）antigen receptor（抗原受容体）刺激によって誘導される——免疫チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）の「後半戦」を担う。
活性化T細胞は感染部位への行き方をどう知るのか？ →二次リンパ器官を出る樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）由来のシグナルに依存する（T細胞ホーミングhomingホーミング（homing）homing（ホーミング）、T cell homing）。

特殊なT細胞：MHC非依存性・限定多様性の例外

⚠️ すべてのT細胞がMHC依存的に抗原を認識するわけではない——γδT細胞。 γδT細胞は胸腺の選択過程を経る前に胸腺を離れ、粘膜・皮膚組織へ移動して第一線防御を担う。抗原認識はMHC拘束性restrictive拘束性（restrictive）restrictive（拘束性）ではない——ストレス誘導性リガンドstress-induced ligandストレス誘導性リガンド（stress-induced ligand）stress-induced ligand（ストレス誘導性リガンド）を発現する障害ケラチノサイトkeratinocyteケラチノサイト（keratinocyte）keratinocyte（ケラチノサイト）などを、パターン認識pattern recognitionパターン認識（pattern recognition）pattern recognition（パターン認識）に近い様式で認識する。活性化すると障害細胞を排除（細胞傷害性）し、周囲の細胞にヘルパー的／抑制的な影響を与える。古典的MHCに結合しない非タンパク抗原との相互作用が想定されている。

⚠️ VDJ組換えが自由に多様化するとは限らない——iNKT細胞。 iNKT細胞は不変なTCRα鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）をもち、抗原受容体antigen receptor抗原受容体（antigen receptor）antigen receptor（抗原受容体）の多様性がきわめて限定的。CD1を介して脂質抗原を認識し、ウイルス感染細胞・腫瘍細胞を直接・間接に殺傷し、細胞性免疫応答cell-mediated immune response細胞性免疫応答（cell-mediated immune response）cell-mediated immune response（細胞性免疫応答）を刺激する。

まとめ

胸腺内でDN→DP→正の選択positive selection正の選択（positive selection）positive selection（正の選択）（自己MHC認識、45%生存）→負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）（自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）への高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）反応を除去、5%生存）→単一陽性のナイーブT細胞という順に発生が進む。mTECのAIRE遺伝子が組織特異的抗原tissue-restricted antigen, TRA組織特異的抗原（tissue-restricted antigen, TRA）tissue-restricted antigen, TRA（組織特異的抗原）の異所性発現ectopic expression異所性発現（ectopic expression）ectopic expression（異所性発現）を介して負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）を全身規模で可能にする。
末梢でのT細胞活性化はシグナル1（TCR+MHC-ペプチド）とシグナル2（B7-CD28共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激））の両方を要し、CTLA-4（誘導期induction誘導期（induction）induction（誘導期））・PD-1（エフェクター期effector phaseエフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期））という2つのチェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）が順に活性化を制御する。
CD8+ CTLはパーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）・グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）・FasL経路で標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）を殺傷し、CD4+ Th細胞はサイトカイン環境（IL-12→Th1、IL-4→Th2、IL-23/IL-6→Th17、IL-21/IL-4→TFh）に応じて多様なサブセットに分化する。
TregはCD25高・CTLA4+・FoxP3+を特徴とし、天然Treg（胸腺由来、中間アビディティavidityアビディティ（avidity）avidity（アビディティ）の負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）から）と誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）Treg（末梢、TGF-β/IL-10依存）の2起源をもつ。
γδT細胞（MHC非依存性認識、第一線防御）とiNKT細胞（不変TCR、CD1脂質提示）は、通常のT細胞分化cell differentiation細胞分化（cell differentiation）cell differentiation（細胞分化）・認識様式の「例外」として免疫系の守備範囲を広げている。
IL-2Rγ変異によるSCIDは、T細胞増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）の破綻がいかに致命的な免疫不全を招くかを示す典型例。