Immunology · 9.1
抗腫瘍免疫
Antitumor immunity
🧠 抗腫瘍免疫は「3つのE」——排除・平衡・逃避escape逃避（escape）escape（逃避）——という一本道として読む。 腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）はまず慢性炎症として始まり（「腫瘍とは治らない傷である」）、自然免疫・獲得免疫がまず腫瘍細胞を排除しようとするが（Elimination）、排除しきれない腫瘍細胞は免疫系との膠着状態に入り（Equilibrium）、最終的に免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集）により排除に抵抗性の腫瘍クローンが選択され臨床的な腫瘍として顕在化する（Escape）。この3段階のどこに介入するかが、免疫療法の設計思想design principle設計思想（design principle）design principle（設計思想）そのものになる。
腫瘍形成と慢性炎症
慢性炎症は腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）の第一段階。創傷治癒（急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症））と腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）（慢性炎症）は、関与する細胞（マクロファージ・肥満細胞・好酸球・線維芽細胞・血小板・内皮細胞）、サイトカイン（CXCL1,2,3,5,8、VEGF、bFGF、TGF-β、PDGF）、基質分解機構（MMP-2、MMP-9、uPA）を共有する。
⭐ 「腫瘍とは治らない傷である（tumors are never-healing wounds）」——腫瘍学の有名な比喩。 創傷治癒のプログラムが炎症の収束とともに終了するのに対し、腫瘍はこの修復プログラムを乗っ取り、慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）に「治癒しようとし続ける」状態を維持することで自らの増殖・血管新生・浸潤を推進propulsion推進（propulsion）propulsion（推進）する。
①排除
自然免疫による腫瘍認識
NK細胞・γδT細胞は細胞ストレス分子を認識する：①ULBP1,2,3（UL16結合タンパク）→NK細胞・γδT細胞の活性化、②MICA（MHC class I関連鎖A）→NKG2Dを介したNK細胞活性化。あるいは、獲得免疫からの回避を逆手にとる形で——MHC発現の消失をKIR阻害の解除としてNK細胞が検出する。
殺傷機構： パーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）/グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）分泌→アポトーシス、TNF分泌→アポトーシス、FasL-Fas接触→アポトーシス、IFN-α/IFN-γ分泌→アポトーシス（IFN-γはさらにTc/Th1応答を増幅）。Th1極性化polarization極性化（polarization）polarization（極性化）したM1マクロファージは活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）で組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）を与えTNFでアポトーシスを誘導する。
樹状細胞による危険信号の認識
| DAMP | 効果 |
|---|---|
| 細胞外DNA・RNA | DC活性化・成熟 |
| 尿酸結晶urate crystals尿酸結晶（urate crystals）urate crystals（尿酸結晶） | DC成熟 |
| HMGB1（クロマチンタンパク） | DCの抗原取り込み・提示 |
| HSP70・HSP90 | DCの交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示） |
| カルレティキュリンcalreticulinカルレティキュリン（calreticulin）calreticulin（カルレティキュリン） | DCの貪食 |
獲得免疫による腫瘍抗原の分類
| 型 | 定義 | 抗原の例 | 由来・腫瘍 |
|---|---|---|---|
| TAA（腫瘍関連抗原tumor-associated antigen, TAA腫瘍関連抗原（tumor-associated antigen, TAA）tumor-associated antigen, TAA（腫瘍関連抗原）） | 正常遺伝子の再活性化・過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）（正常細胞でも発現） | CEA | 胎児性抗原、大腸癌 |
| HPV E6/E7 | 腫瘍ウイルス抗原、子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌） | ||
| Her2/Neu、サバイビンsurvivinサバイビン（survivin）survivin（サバイビン） | 異常過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）抗原、多種のがん | ||
| NY-ESO-1/LAGE-1 | がん精巣抗原、多種のがん | ||
| Melan-A/MART-1 | 系統限定抗原、メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） | ||
| p53、Ras | 変異抗原、多種のがん | ||
| MUC1 | 翻訳後修飾post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾）抗原（異常糖鎖化glycosylation糖鎖化（glycosylation）glycosylation（糖鎖化））、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） | ||
| Ig、TCR | イディオタイプidiotypeイディオタイプ（idiotype）idiotype（イディオタイプ）抗原、B/T細胞白血病・リンパ腫 | ||
| TSA（腫瘍特異抗原tumor-specific antigen, TSA腫瘍特異抗原（tumor-specific antigen, TSA）tumor-specific antigen, TSA（腫瘍特異抗原）） | 正常細胞には発現しない（例：変異抗原） | — | — |
⚠️ CD8+ T細胞は腫瘍を直接認識できないという根本的なジレンマ——交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）がその解決策。 ナイーブCD8+T細胞はリンパ節でMHC-Iに載った抗原しか認識しないが、腫瘍由来抗原がAPCに取り込まれると通常は外因性抗原exogenous antigen外因性抗原（exogenous antigen）exogenous antigen（外因性抗原）としてMHC-IIで提示されてしまい、CD8+T細胞には認識されない。この矛盾を解決するのが交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）——特別な条件下でDCが外因性抗原exogenous antigen外因性抗原（exogenous antigen）exogenous antigen（外因性抗原）をMHC-Iに載せてCD8+T細胞に提示できる。ただしこれにはCD4+Th1細胞によるCD40L経由の「DCライセンシングsensingセンシング（sensing）sensing（センシング）」が前提条件になる——CD8+T細胞だけでは腫瘍を排除できず、Th1細胞の協力が不可欠である所以。
エフェクター機構： T細胞介在性溶解（主にCD8+、パーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）/グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）またはFasL-Fas経路）、抗体介在性（補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）、ADCC＝FcγRIII経由のNK細胞・マクロファージ活性化——ただし固形腫瘍でのADCCの役割は疑問視されている）。
②平衡
臨床的に顕在化した腫瘍でも、免疫応答は続いている。
💡 T細胞浸潤は予後そのものを予測する——「イムノスコア」の考え方。 大腸癌では腫瘍へのT細胞浸潤の程度が無症状生存期間と相関する。浸潤の乏しい「免疫学的に冷たい（cold）」弱免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）腫瘍から、三次リンパ組織tertiary lymphatic tissue三次リンパ組織（tertiary lymphatic tissue）tertiary lymphatic tissue（三次リンパ組織）様の炎症性浸潤を伴う「免疫学的に熱い（hot）」腫瘍まで幅があり、後者はしばしば良好な予後と相関する。
③逃避——7つの機構
| # | 機構 | 内容 |
|---|---|---|
| 1 | 異常な免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）浸潤の動員 | 正常時（M1マクロファージ・NK・NKT・γδT・CD8+Tc・CD4+Th・成熟DC）→腫瘍排除。異常時（M2マクロファージ・MDSC・肥満細胞・CD25+FoxP3+ Treg・未成熟DC）→腫瘍逃避escape逃避（escape）escape（逃避） |
| 2 | 免疫抑制性サイトカイン産生 | IL-10、TGF-β、VEGF |
| 3 | 抗原提示の阻害 | DCの貪食・遊走・MHC発現・共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）分子（CD80/86）発現の阻害。IDO・アルギナーゼarginaseアルギナーゼ（arginase）arginase（アルギナーゼ）誘導によるTrp/Arg（T細胞の鍵となる代謝物）枯渇→CD8+T細胞のアネルギーanergyアネルギー（anergy）anergy（アネルギー）・アポトーシス、Treg分化、傍観者DCの寛容化 |
| 4 | T細胞応答の阻害 | 局所（IDO・IL-10・TGF-β・VEGFによる活性化/共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）阻害）と全身（T細胞シグナルcell signaling細胞シグナル（cell signaling）cell signaling（細胞シグナル）伝達への干渉）の両方 |
| 5 | 抗原マスキングmaskingマスキング（masking）masking（マスキング）・脱落・消耗wasting; depletion消耗（wasting; depletion）wasting; depletion（消耗） | MHC-I発現低下（CD8+T細胞から隠れる）、抗原マスキングmaskingマスキング（masking）masking（マスキング）/抗体誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）エンドサイトーシス、抗原脱落shedding抗原脱落（shedding）shedding（抗原脱落）、物理的バリア（免疫特権的な難浸透性の細胞外基質extracellular matrix細胞外基質（extracellular matrix）extracellular matrix（細胞外基質））、腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）による免疫系の疲弊exhaustion疲弊（exhaustion）exhaustion（疲弊） |
| 6 | がん幹細胞による防御 | 腫瘍は不均一だががん幹細胞のみが新規腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）能をもつ（新モデル、旧来の確率論的モデルに代わる）。CSCは①非免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）、②免疫介在性immune-mediated免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性）溶解に抵抗性 |
| 7 | 免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集） | 持続する不成功な抗腫瘍免疫応答が、必然的に抵抗性の腫瘍細胞変異体を選択する |
⭐ 「免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集）」は自然選択そのもの——免疫系自身が最も手強い腫瘍クローンを「育てて」しまう。 排除に成功しない不完全な免疫圧immune pressure免疫圧（immune pressure）immune pressure（免疫圧）は、感受性の高い腫瘍細胞クローンを除去する一方で、抵抗性クローンを生き残らせ増殖させる——これが7つのエスケープ機構escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism）escape mechanism（エスケープ機構）すべての土台にある進化的な論理。
抗腫瘍免疫療法
10種の主要アプローチ：①モノクローナル抗体、②アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）、③免疫調節療法immunomodulatory therapy免疫調節療法（immunomodulatory therapy）immunomodulatory therapy（免疫調節療法）、④サイトカイン療法、⑤支持療法、⑥予防的ワクチン接種/療法、⑦造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）、⑧腫瘍ワクチン、⑨養子T細胞療法、⑩ウイルス療法。
FDA承認サイトカイン・関連療法の例
| 分類 | 例 |
|---|---|
| サイトカイン | IFN-α、IL-2、TNF-α、G(M)-CSF |
| 支持療法 | ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）、G(M)-CSFによる骨髄・好中球保護 |
| 予防的療法 | HPVワクチン、HBVワクチン（抗腫瘍ウイルスワクチン）、抗菌薬（抗腫瘍細菌療法）、NSAID（炎症抑制、FAP・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）） |
| 免疫系再構築remodel再構築（remodel）remodel（再構築） | 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） |
腫瘍特異的抗体療法：HER2の例
HER2（ヒト上皮成長因子epidermal growth factor, EGF上皮成長因子（epidermal growth factor, EGF）epidermal growth factor, EGF（上皮成長因子）受容体2）は増殖因子受容体growth factor receptor増殖因子受容体（growth factor receptor）growth factor receptor（増殖因子受容体）型オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）で、乳癌の5例に1例（最も悪性度の高い腫瘍群）で遺伝子の余剰コピーが存在し、抗体療法の標的になる。抗体の作用機序は多岐にわたる：シグナル拮抗、シグナル誘導、補体介在性complement-mediated補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性）溶解、ADCC、プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）/毒素/放射性同位体radioisotope (radioactive isotope)放射性同位体（radioisotope (radioactive isotope)）radioisotope (radioactive isotope)（放射性同位体）との複合体化（抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体））。
免疫チェックポイント阻害
現在の腫瘍治療の主力。PD-L1特異的抗体などが代表例（臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）ではPD-1・PD-L1・CTLA-4が主要標的）。
💡 イミキモドimiquimodイミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド）（basal cell carcinomaの治療薬）は「慢性炎症を急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症）に変換する」という発想の薬。 TLR7アゴニストagonistアゴニスト（agonist）agonist（アゴニスト）であるイミキモドimiquimodイミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド）は、PAMPsを介して腫瘍誘発性の慢性炎症を急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症）へと転換する——アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）（TLRアゴニストagonistアゴニスト（agonist）agonist（アゴニスト）、BCG、その他のPAMPs）を用いた腫瘍免疫療法の一例。
CAR-T細胞療法（現行の抗腫瘍免疫療法）
CAR（キメラ抗原受容体chimeric antigen receptor (CAR)キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor (CAR)）chimeric antigen receptor (CAR)（キメラ抗原受容体）、chimeric antigen receptor）T細胞は、TCRの代わりにscFv（一本鎖可変断片）を抗原認識部位として使う——抗原提示や共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）を必要としないという点で、通常のT細胞認識cell recognition細胞認識（cell recognition）cell recognition（細胞認識）のルールを完全にバイパスする。免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）との併用療法も現行の重要な治療戦略。
まとめ
- 腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）は慢性炎症として始まり（「治らない傷」）、抗腫瘍免疫は排除→平衡→逃避escape逃避（escape）escape（逃避）という3段階（3つのE）で進行する。
- 排除では自然免疫（NK/γδTのULBP-NKG2D/MICA-NKG2D認識、missing self認識）とDCのDAMP認識が初動を担い、獲得免疫はTAA/TSAという腫瘍抗原tumor antigens腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原）分類とCD8+T細胞の交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）（DCライセンシングsensingセンシング（sensing）sensing（センシング）必須）を介して腫瘍を攻撃する。
- 平衡状態ではT細胞浸潤の程度が予後と相関し（イムノスコア）、「熱い」腫瘍と「冷たい」腫瘍のスペクトラムが存在する。
- 逃避escape逃避（escape）escape（逃避）は7つの機構（異常浸潤・免疫抑制性サイトカイン・抗原提示阻害＝IDO/アルギナーゼarginaseアルギナーゼ（arginase）arginase（アルギナーゼ）・T細胞応答阻害・抗原マスキングmaskingマスキング（masking）masking（マスキング）/脱落・がん幹細胞・免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集））からなり、免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集）は不完全な免疫圧immune pressure免疫圧（immune pressure）immune pressure（免疫圧）が抵抗性クローンを選択する自然選択そのもの。
- 免疫療法はモノクローナル抗体（HER2等）・免疫チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）阻害・アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）（イミキモドimiquimodイミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド）等）・CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）（scFvでMHC非依存的に認識）まで多層にわたり、併用療法が現行の戦略の中心。