Immunology · 9.2
移植免疫学
Immunology of transplantation
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🧠 移植拒絶反応transplantation rejection移植拒絶反応（transplantation rejection）transplantation rejection（移植拒絶反応）は「MHCという最強の同種抗原Alloantigen同種抗原（Alloantigen）Alloantigen（同種抗原）への、自己/非自己識別の教科書通りの適用」として読む。 超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）（既存抗体による血管閉塞vascular occlusion血管閉塞（vascular occlusion）vascular occlusion（血管閉塞））・急性（acute：T細胞介在性のMHC攻撃）・（血管硬化性の緩徐な拒絶）という3つの時間スケールがあり、それぞれ異なる予防・治療戦略を要する。移植免疫学は多くのノーベル賞を生んだ分野でもある。
移植免疫学とノーベル賞
| 受賞者 | 年 | 業績 |
|---|---|---|
| Alexis Carrel | 1912 | 血管縫合技術の開拓 |
| Burnet & Medawar | 1960 | 獲得免疫寛容acquired immunological tolerance獲得免疫寛容（acquired immunological tolerance）acquired immunological tolerance（獲得免疫寛容）の発見 |
| Snell, Benacerraf & Dausset | 1980 | 主要組織適合遺伝子複合体major histocompatibility complex (MHC)主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex (MHC)）major histocompatibility complex (MHC)（主要組織適合遺伝子複合体）をコードする遺伝子群の発見・同定 |
| Elion, Hitchings & Black | 1988 | 合理的薬物設計——アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）（最初の移植拒絶graft rejection移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶）抑制免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬））の開発 |
| Murray & Thomas | 1990 | 臓器・細胞移植によるヒト疾患治療 |
| Ralph Steinman | 2011 | 樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）の発見とその獲得免疫における役割 |
用語の定義
移植＝細胞・組織・臓器をある部位から別の部位へ移すことで、傷害・疾患を受けた臓器・組織を置換・修復するプロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）。ドナー・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）・移植片graft移植片（graft）graft（移植片）という基本用語Definitions基本用語（Definitions）Definitions（基本用語）で記述される。
拒絶反応の3型
症状発現時期・組織病理histopathology組織病理（histopathology）histopathology（組織病理）学的特徴・過程の激しさにより、超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）・急性・慢性の3型に分類される。
💡 拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）の前提は「自己・非自己識別」という免疫系の基本原理そのもの。 自然免疫・獲得免疫の両方が関与し、中枢性・末梢性寛容peripheral tolerance末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容）（08-1-immunological-tolerance参照）が本来は自己反応性応答を抑制する機構だが、移植片graft移植片（graft）graft（移植片）は「非自己」として認識されてしまう。
同種抗原：MHCと副次組織適合抗原
| 分類 | 特徴 |
|---|---|
| 主要組織適合抗原major histocompatibility antigen (MHC)主要組織適合抗原（major histocompatibility antigen (MHC)）major histocompatibility antigen (MHC)（主要組織適合抗原） | 移植反応を最も強く誘導する。ドナー・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）間にMHCの相違があれば、同種homologous同種（homologous）homologous（同種）反応性免疫応答はMHC分子そのものに向けられる |
| 副次組織適合抗原minor histocompatibility antigen (mH-Ag)副次組織適合抗原（minor histocompatibility antigen (mH-Ag)）minor histocompatibility antigen (mH-Ag)（副次組織適合抗原）（mH-Ag／Miha） | MHC以外の同種抗原Alloantigen同種抗原（Alloantigen）Alloantigen（同種抗原）。より弱く緩徐に発達する獲得免疫応答adaptive immune response獲得免疫応答（adaptive immune response）adaptive immune response（獲得免疫応答）を誘発する |
⚠️ 急性拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）は「多型MHC分子そのもの」に対するT細胞介在性攻撃——host versus graft反応。 高度に多型なMHC分子が移植片graft移植片（graft）graft（移植片）細胞上でT細胞介在性の免疫応答を誘発し、移植片graft移植片（graft）graft（移植片）組織を破壊する。
副次組織適合抗原の特殊性
Mihaは細胞表面でMHC-I/IIと会合する小さなペプチドで、単独では抗体応答を誘導しない。単独では強い拒絶を起こさないが、MHC不一致による拒絶の強度を増強しうる——複数のMiha不一致が重なると、完璧なMHC適合でも生着engraftment生着（engraftment）engraftment（生着）を妨げることがある。
💡 Mihaの正体は「同じタンパクの、ちょっと違うバージョン」。 自己タンパクは内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）を介し常にMHC-Iで提示され続けているが、Miha領域のDNA多型により、ドナー・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）間で異なるペプチド配列がMHC-Iポケットに挿入される——これがレシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）の免疫系を活性化しうる。アミノ酸の違いはタンパク本来の生理機能には影響しないが、抗原性antigenicity抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性）プロファイル（自己タンパク変異体＝アロタイプallotypeアロタイプ（allotype）allotype（アロタイプ））だけが異なる、という点が重要。
同種認識の機構
ドナーのAPCが内因性・外因性経路を介し同種抗原Alloantigen同種抗原（Alloantigen）Alloantigen（同種抗原）（ドナー特異的抗原）を提示し、レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）のTc・Th細胞を活性化する（直接認識、direct allorecognition）——あるいはレシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）自身のAPCが同種抗原Alloantigen同種抗原（Alloantigen）Alloantigen（同種抗原）を提示することもある（間接認識）。
⭐ 直接同種homologous同種（homologous）homologous（同種）認識では、MHCポケット内のペプチドの正体は実はさほど重要ではない。 アロ反応性TCRとの相互作用には、MHC分子のポケットに入っているペプチド配列が必ずしも関与しない——TCRが外来MHC分子そのものを（自己ペプチド+自己MHCを認識するのと同じような高頻度で）認識してしまうため、通常の抗原特異的antigen-specific抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的）免疫応答よりもはるかに強い反応が起こる。
アロ反応性T細胞のエフェクター機構
| 細胞 | 機構 | 帰結 |
|---|---|---|
| CD8+ Tc細胞 | 移植片graft移植片（graft）graft（移植片）実質のMHCを認識し細胞傷害・サイトカイン産生 | 組織炎症 |
| CD4+ Th1細胞 | 移植片graft移植片（graft）graft（移植片）へ戻りマクロファージを活性化 | 炎症・線維化 |
| CD4+ Th17細胞 | 骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系）細胞の動員 | 炎症・線維化 |
| 濾胞ヘルパーT細胞helper T cellヘルパーT細胞（helper T cell）helper T cell（ヘルパーT細胞） | B細胞活性化（胚中心反応germinal center reaction胚中心反応（germinal center reaction）germinal center reaction（胚中心反応）） | 抗体産生 |
⚠️ MHC抗原は血管内皮細胞vascular endothelial cell血管内皮細胞（vascular endothelial cell）vascular endothelial cell（血管内皮細胞）にも発現するため、抗体介在性の傷害の大半は移植片graft移植片（graft）graft（移植片）の血管系を標的にする。 これが超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）・慢性拒絶のいずれもが「血管の病理」として現れる理由。
超急性拒絶と慢性拒絶の病態機序
| 型 | 病態機序 |
|---|---|
| 超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）拒絶 | レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）体内に既存の血液型抗原blood group antigen血液型抗原（blood group antigen）blood group antigen（血液型抗原）・多型MHC分子に対する抗体が存在し、移植片graft移植片（graft）graft（移植片）血管内皮に結合→血栓形成thrombus formation血栓形成（thrombus formation）thrombus formation（血栓形成）による血管閉塞vascular occlusion血管閉塞（vascular occlusion）vascular occlusion（血管閉塞）→臓器不全 |
| 慢性拒絶 | 移植片graft移植片（graft）graft（移植片）血管の硬化性・求心性狭窄による低灌流→線維化・萎縮（移植片graft移植片（graft）graft（移植片）血管症、graft vasculopathy） |
拒絶反応の2段階
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sensitization phase'>感作期</span><br>CD4+/CD8+T細胞が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Alloantigen'>同種抗原</span>を認識（直接・間接認識）"]
A --> B["活性化リンパ球の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector cells'>エフェクター細胞</span>への分化"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector phase'>エフェクター期</span><br>抗体介在性（補体・ADCC）＋細胞介在性（T細胞・マクロファージ）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='graft'>移植片</span>破壊"]HLA適合検査の手法
| 分類 | 手法 |
|---|---|
| 血清学的手法Serological diagnosis血清学的手法（Serological diagnosis）Serological diagnosis（血清学的手法） | マイクロサイトトキシシティ試験（Terasaki法：血清＋リンパ球）、混合リンパ球培養mixed lymphocyte culture (MLC)混合リンパ球培養（mixed lymphocyte culture (MLC)）mixed lymphocyte culture (MLC)（混合リンパ球培養）、クロスマッチcrossmatchクロスマッチ（crossmatch）crossmatch（クロスマッチ）（ドナー細胞＋レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）血清） |
| 分子生物学的手法molecular diagnostic method分子生物学的手法（molecular diagnostic method）molecular diagnostic method（分子生物学的手法） | 制限酵素断片長多型restriction fragment length polymorphism, RFLP制限酵素断片長多型（restriction fragment length polymorphism, RFLP）restriction fragment length polymorphism, RFLP（制限酵素断片長多型）、配列特異的オリゴヌクレオチドプローブsequence-specific oligonucleotide probe (SSOP)配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ（sequence-specific oligonucleotide probe (SSOP)）sequence-specific oligonucleotide probe (SSOP)（配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ）、配列特異的プライマーPCR、配列決定法sequence-based typing (SBT)配列決定法（sequence-based typing (SBT)）sequence-based typing (SBT)（配列決定法）（SBT：PCR後にシーケンシング） |
腎移植拒絶反応の診断
疑うタイミング： 血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）の25%以上上昇、増悪する高血圧、蛋白尿>1g/日、血漿ドナー由来セルフリーDNA（dd-cfDNA）>1%。
| 診断法 | 内容 |
|---|---|
| 移植片生検allograft biopsy移植片生検（allograft biopsy）allograft biopsy（移植片生検） | ゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード） |
| ドナー特異的抗体donor-specific antibody (DSA)ドナー特異的抗体（donor-specific antibody (DSA)）donor-specific antibody (DSA)（ドナー特異的抗体）の検出 | — |
| 同種homologous同種（homologous）homologous（同種）反応性記憶T細胞のモニタリング | ドナー抗原に応答するIFN-γ産生細胞を測定 |
| ドナー由来セルフリーDNA（dd-cfDNA） | 移植片graft移植片（graft）graft（移植片）ストレスの指標 |
💡 dd-cfDNAは「移植片graft移植片（graft）graft（移植片）からの悲鳴」を血液検査で拾う新しい発想。 循環セルフリーDNA（cfDNA）は1948年に初めて観察された概念で、その大部分は活動性アポトーシスの産物と考えられている。固形臓器移植では、ドナー由来cfDNAの割合上昇が移植片graft移植片（graft）graft（移植片）ストレスの直接的なシグナルになる——生検という侵襲的手段に頼らない拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）モニタリングの可能性を開く。
拒絶反応の予防と治療
| 戦略 | 内容 |
|---|---|
| ①移植片graft移植片（graft）graft（移植片）の免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）低下 | 血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）間移植、組織適合検査tissue typing組織適合検査（tissue typing）tissue typing（組織適合検査）、クロスマッチcrossmatchクロスマッチ（crossmatch）crossmatch（クロスマッチ）。既存のドナー特異的抗体donor-specific antibody (DSA)ドナー特異的抗体（donor-specific antibody (DSA)）donor-specific antibody (DSA)（ドナー特異的抗体）保有患者には脱感作療法desensitization脱感作療法（desensitization）desensitization（脱感作療法） |
| ②免疫抑制 | 導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）（induction therapy：T細胞除去T-cell depletionT細胞除去（T-cell depletion）T-cell depletion（T細胞除去）、ポリクローナルpolyclonalポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル）・モノクローナル抗体を使用）、維持免疫抑制（カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）＝シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）・タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）が中心、細胞周期阻害薬・コルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）・mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）・T細胞共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）阻害薬と併用） |
輸血の合併症
①感染、②非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）（発熱性非溶血性反応febrile non-hemolytic transfusion reaction, FNHTR発熱性非溶血性反応（febrile non-hemolytic transfusion reaction, FNHTR）febrile non-hemolytic transfusion reaction, FNHTR（発熱性非溶血性反応）、アレルギー性/アナフィラキシー反応、輸血関連急性肺障害transfusion-related acute lung injury輸血関連急性肺障害（transfusion-related acute lung injury）transfusion-related acute lung injury（輸血関連急性肺障害）＝TRALIacute limb ischemiaALI（acute limb ischemia）acute limb ischemia（ALI））。
造血幹細胞移植
同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）は血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）の治療法。幹細胞の採取・分離→前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）（高用量化学療法・放射線照射）→レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）への幹細胞輸注、という流れで進む。
合併症
| 合併症 | 機序 |
|---|---|
| 生着不全graft failure生着不全（graft failure）graft failure（生着不全） | レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）の免疫系がドナー細胞を異物と認識し、骨髄への生着engraftment生着（engraftment）engraftment（生着）前に破壊する |
| 移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病） | ドナー由来の免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）（移植片graft移植片（graft）graft（移植片））がレシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）（宿主）の健常細胞を攻撃する |
早期合併症：血液学的合併症（血球減少・出血等）、口腔粘膜炎oral mucositis口腔粘膜炎（oral mucositis）oral mucositis（口腔粘膜炎）、消化管粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）（疼痛・悪心嘔吐nausea and vomiting悪心嘔吐（nausea and vomiting）nausea and vomiting（悪心嘔吐）・下痢）、その他（腎・肝・肺合併症）。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>（放射線・化学療法）による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gut microbiota'>腸内細菌叢</span>由来のDAMPs/PAMPs放出<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>（IL-1・IL-6・TNF-α）分泌"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recipient'>レシピエント</span>APCの活性化"]
C --> D["ドナーT細胞が病原性T細胞（Th1・Th17・Tc1・Tc17）へ活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polarization'>極性化</span>"]
D --> E["標的臓器（消化管・肝・皮膚）への浸潤 → 局所<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>"]⭐ GVHDの引き金は「前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）による組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）」であって、ドナー細胞そのものではない。 放射線・化学療法による前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）が腸管粘膜を傷害し、腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）由来のDAMPs・PAMPsが放出されることが、ドナーT細胞を病原性表現型へ極性化polarization極性化（polarization）polarization（極性化）させる引き金になる——GVHDは単純な「異物拒絶」ではなく、前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）による組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）が炎症カスケードの出発点になっている点が治療戦略上重要。
まとめ
- 移植拒絶graft rejection移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶）は超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）（既存抗体・血栓性血管閉塞vascular occlusion血管閉塞（vascular occlusion）vascular occlusion（血管閉塞））・急性（T細胞介在性のMHC攻撃）・慢性（血管硬化性の緩徐な拒絶）の3型に分かれ、MHC（強い反応）とMiha（弱いが増強因子となる反応）という2種の同種抗原Alloantigen同種抗原（Alloantigen）Alloantigen（同種抗原）が関与する。
- 直接同種homologous同種（homologous）homologous（同種）認識ではTCRが外来MHC分子そのものを高頻度に認識するため、通常の抗原特異的antigen-specific抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的）応答よりずっと強い反応が起こる。CD8+Tc・CD4+Th1/Th17・濾胞ヘルパーT細胞helper T cellヘルパーT細胞（helper T cell）helper T cell（ヘルパーT細胞）がそれぞれ異なるエフェクター機構で移植片graft移植片（graft）graft（移植片）を攻撃する。
- 拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）は感作期sensitization phase感作期（sensitization phase）sensitization phase（感作期）（同種抗原Alloantigen同種抗原（Alloantigen）Alloantigen（同種抗原）認識・リンパ球増殖）とエフェクター期effector phaseエフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期）（抗体・細胞介在性の移植片graft移植片（graft）graft（移植片）破壊）の2段階で進む。
- 腎移植拒絶graft rejection移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶）の診断は生検（ゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード））に加え、ドナー特異的抗体donor-specific antibody (DSA)ドナー特異的抗体（donor-specific antibody (DSA)）donor-specific antibody (DSA)（ドナー特異的抗体）・同種homologous同種（homologous）homologous（同種）反応性記憶T細胞・dd-cfDNAという低侵襲的マーカーが発展している。
- 予防・治療は移植片graft移植片（graft）graft（移植片）の免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）低下（組織適合検査tissue typing組織適合検査（tissue typing）tissue typing（組織適合検査）・脱感作desensitization脱感作（desensitization）desensitization（脱感作））と免疫抑制（導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）・維持療法）の2本柱。造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）では生着不全graft failure生着不全（graft failure）graft failure（生着不全）とGVHD（前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）による組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）が引き金）が主要な合併症になる。