ゲノムと環境

🧠 遺伝子-環境相互作用gene-environment interaction環境相互作用（gene-environment interaction）gene-environment interaction（環境相互作用）は「浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）の高低」という1本の軸で読むと整理しやすい。 高浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）変異（毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）・色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症））をもつ人は環境因子（放射線・日光）に曝露される前から既に「患者」だが、低浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）変異（第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）・α1-アンチトリプシン欠損症alpha-1 antitrypsin deficiencyα1-アンチトリプシン欠損症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1-アンチトリプシン欠損症））をもつ人は環境因子（経口避妊薬・喫煙）と出会って初めて疾患が顕在化する——同じ「遺伝子×環境」でも、両者の力関係は疾患ごとに大きく異なる。

高浸透率変異と環境因子の相互作用

高浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）変異の保有者は、既に「患者」とみなされる。

症例：毛細血管拡張性運動失調症

ATM遺伝子（DNA修復、11q22.3）の変異——放射線に対し極度に感受性が高く、リンパ腫を発症しやすい（03-1-genetic-variationsのDNA修復機構の項も参照）。

症例：色素性乾皮症

DNA修復遺伝子（19q13.2）の変異——日光に対し高い感受性を示す（03-1-genetic-variationsの除去修復excision repair除去修復（excision repair）excision repair（除去修復）の項も参照）。

💡 光線感受性の集団分布は「感受性の連続性continuous連続性（continuous）continuous（連続性）」を示す。 光線・放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性）は集団内で連続的に分布し、上記2疾患はその分布の極端な端に位置する——「感受性ゼロか、感受性ありか」という二値ではなく、程度の問題であることを示す。

低浸透率バリアントと環境因子の相互作用

症例：第V因子ライデン変異

保因者頻度carrier frequency保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度）6.5%。経口避妊薬、外科的処置、長期の運動不足（例：長時間の航空機移動）、妊娠が、深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）のリスクを増加させる——凝固第V因子の変異が、これらの環境的誘因と組み合わさって初めて臨床的に顕在化する。

症例：喫煙と肺がん

喫煙は変異を引き起こす——ニコチン性アセチルコリン受容体nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)ニコチン性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)）nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)（ニコチン性アセチルコリン受容体）遺伝子群（CHRNA5・CHRNA3・CHRNB4）近傍のSNP（rs1051730）は、2008年の3つのGWASにより喫煙習慣・喫煙本数との関連が同定された（06-1-population-geneticsのメンデルランダム化Mendelian randomizationメンデルランダム化（Mendelian randomization）Mendelian randomization（メンデルランダム化）の項も参照）——このSNPは喫煙頻度を高め、その結果として肺がんリスクを高める。CYP1A1はタバコtobaccoタバコ（tobacco）tobacco（タバコ）煙中の多環芳香族炭化水素polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)多環芳香族炭化水素（polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)）polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)（多環芳香族炭化水素）を発がん性carcinogenicity発がん性（carcinogenicity）carcinogenicity（発がん性）物質に変換する酵素。

⭐ 父親の喫煙は「自分が吸わなくても」子のがんリスクを高める——遺伝子型×環境の掛け算がリスクを跳ね上げる。 父親の家庭内喫煙は、子の急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）リスクをオッズ比odds ratio, ORオッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比）1.8に高める。子自身のCYP1A1ハプロタイプhaplotypeハプロタイプ（haplotype）haplotype（ハプロタイプ）単独ではリスクへの影響はないが、特定のCYP1A1ハプロタイプhaplotypeハプロタイプ（haplotype）haplotype（ハプロタイプ）＋父親の家庭内喫煙の組み合わせでオッズ比odds ratio, ORオッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比）2.8、喫煙量が年間10カートン超ならオッズ比odds ratio, ORオッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比）4.9まで上昇する——遺伝子単独でも環境単独でもなく、両者の掛け算が真のリスクを決める好例。

症例：α1-アンチトリプシン欠損症

アレル頻度4.9%、SERPexposure and response preventionERP（exposure and response prevention）exposure and response prevention（ERP）INA1遺伝子、共優性形質co-dominant trait共優性形質（co-dominant trait）co-dominant trait（共優性形質）。保因者が喫煙または大気汚染air pollution大気汚染（air pollution）air pollution（大気汚染）職場環境に曝露されると、COPD（肺気腫）・喘息を発症する——しかし保因者は平均で1.5cm高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）、肺活量vital capacity肺活量（vital capacity）vital capacity（肺活量）も10%多いという、環境曝露がなければ有利にすら働きうる二面性をもつ。

💡 活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）はApoEアイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）の違いによって「無害化のされ方」が変わる。 好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ）・ApoEの3つのアイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）（SH基sulfhydryl groupSH基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（SH基）の有無・数によりApoE受容体への結合強度integrity結合強度（integrity）integrity（結合強度）が異なる：SH基sulfhydryl groupSH基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（SH基）2つ＝弱い、1つ＝中程度、0＝強い）——SH基sulfhydryl groupSH基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（SH基）はROSによる酸化から保護的に働く。ApoE4保有者では、喫煙がアテローム性atheromatousアテローム性（atheromatous）atheromatous（アテローム性）の酸化LDLoxidized LDL酸化LDL（oxidized LDL）oxidized LDL（酸化LDL）（oxLDL）量を増加させ、動脈硬化リスクをさらに高める——遺伝子型（ApoEアイソタイプisotypeアイソタイプ（isotype）isotype（アイソタイプ））が環境因子（喫煙）の悪影響の大きさそのものを修飾する。

まとめ

• 遺伝子-環境相互作用gene-environment interaction環境相互作用（gene-environment interaction）gene-environment interaction（環境相互作用）は浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）の高低で2つに大別される：高浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）変異（毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）のATM変異、色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）のDNA修復遺伝子変異）の保有者は既に患者とみなされ、環境因子（放射線・日光）は症状の引き金にすぎない。
• 低浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）バリアント（第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）、CYP1A1ハプロタイプhaplotypeハプロタイプ（haplotype）haplotype（ハプロタイプ）、α1-アンチトリプシン欠損症alpha-1 antitrypsin deficiencyα1-アンチトリプシン欠損症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1-アンチトリプシン欠損症））は、環境因子（経口避妊薬・喫煙・大気汚染air pollution大気汚染（air pollution）air pollution（大気汚染））と組み合わさって初めて疾患が顕在化する——保因者は環境因子がなければ無症状か、時に有利な形質（α1-アンチトリプシン欠損症alpha-1 antitrypsin deficiencyα1-アンチトリプシン欠損症（alpha-1 antitrypsin deficiency）alpha-1 antitrypsin deficiency（α1-アンチトリプシン欠損症）の身長・肺活量vital capacity肺活量（vital capacity）vital capacity（肺活量）増加）さえ示す。
• 父親の喫煙×子のCYP1A1ハプロタイプhaplotypeハプロタイプ（haplotype）haplotype（ハプロタイプ）という組み合わせは、遺伝子単独・環境単独の効果を大きく超えるリスク上昇（OR 2.8〜4.9）を示し、「遺伝子×環境」が単純な加算ではなく相乗的synergistic相乗的（synergistic）synergistic（相乗的）に働くことを実証する。ApoEアイソタイプisotypeアイソタイプ（isotype）isotype（アイソタイプ）は喫煙による酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）の影響の大きさそのものを修飾する。