Genetics · 7.3
システム生物学
Systems biology
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🧠 システム生物学systems biologyシステム生物学（systems biology）systems biology（システム生物学）は「疾患を1つの遺伝子ではなく、遺伝子・タンパク・代謝物のネットワーク全体として見る」という視座の転換として読む。 ノードnodeノード（node）node（ノード）とエッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ）というたった2つの概念で生物学的ネットワークを記述し、「ハブ遺伝子hub geneハブ遺伝子（hub gene）hub gene（ハブ遺伝子）」という考え方が複合疾患complex disease複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患）の遺伝的背景genetic background遺伝的背景（genetic background）genetic background（遺伝的背景）・薬剤の多面的作用drug repurposing多面的作用（drug repurposing）drug repurposing（多面的作用）・併存疾患comorbidity併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患）のすべてを統一的に説明する。
疾患へのシステム生物学的アプローチ
インタラクトームネットワークinteractome networkインタラクトームネットワーク（interactome network）interactome network（インタラクトームネットワーク）＝生物学的分子間の相互作用をグラフとして表現したもの——ノードnodeノード（node）node（ノード）＝分子（遺伝子・タンパク・代謝物・RNA等）、エッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ）＝ノードnodeノード（node）node（ノード）間の関係性（相互作用）。
ネットワークの分布：スケールフリー vs ランダム
| 型 | 次数分布 | 特徴 |
|---|---|---|
| ランダム／ポアソン分布ネットワーク | 均等 | 大半のノードnodeノード（node）node（ノード）がほぼ同じ数の接続をもつ |
| スケールフリーネットワークscale-free networkスケールフリーネットワーク（scale-free network）scale-free network（スケールフリーネットワーク）（Albertモデル） | べき乗則分布 | 少数のハブhubハブ（hub）hub（ハブ）ノードnodeノード（node）node（ノード）が極めて多くの接続をもち、大半のノードnodeノード（node）node（ノード）は少数の接続しかもたない——インターネット・SNS・大半の生物学的システムがこの型に従う |
生物学的ネットワークの分類
| ネットワーク | ノードnodeノード（node）node（ノード） | エッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ） |
|---|---|---|
| 相互作用ネットワーク | タンパク質・遺伝子・代謝物・RNA | 物理的接触、遺伝子産物タンパク間相互作用、転写因子-遺伝子相互作用gene-gene interaction遺伝子相互作用（gene-gene interaction）gene-gene interaction（遺伝子相互作用）、同一生化学反応chemical reaction化学反応（chemical reaction）chemical reaction（化学反応）への関与、RNA-RNA、RNA-DNA相互作用 |
| 代謝ネットワークmetabolic network代謝ネットワーク（metabolic network）metabolic network（代謝ネットワーク） | — | — |
| 制御ネットワークregulatory network制御ネットワーク（regulatory network）regulatory network（制御ネットワーク） | — | 転写因子と遺伝子の関係 |
| 遺伝子ネットワークgene network遺伝子ネットワーク（gene network）gene network（遺伝子ネットワーク） | — | — |
| 表現型ネットワークphenotypic network表現型ネットワーク（phenotypic network）phenotypic network（表現型ネットワーク） | 疾患／遺伝子 | 共有遺伝子（疾患間）／共通疾患（遺伝子間）／共発現co-expression共発現（co-expression）co-expression（共発現）（遺伝子間） |
ハブ遺伝子の性質
必須遺伝子essential gene必須遺伝子（essential gene）essential gene（必須遺伝子）である傾向が強く、進化的により保存されており、欠失させると表現型に大きな変化が起こる——「疾患遺伝子」であるとは限らないという点が重要。複合疾患complex disease複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患）は、CD/CVモデル——ハブ遺伝子hub geneハブ遺伝子（hub gene）hub gene（ハブ遺伝子）に生じた頻度が高く浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）の低いバリアントの集積として理解される（05-2-complex-inheritance-iのT1DM多数バリアントモデルも参照）。
⚠️ 生物学的システムへの摂動perturb摂動（perturb）perturb（摂動）は「ノードnodeノード（node）node（ノード）を取り除く」方が「エッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ）を変える」より影響が大きい。 ノードnodeノード（node）node（ノード）除去（遺伝子の完全な欠失・機能喪失）はエッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ）の変化（相互作用の強度・特異性の変化、例えば一部のバリアント効果）よりシステム全体への影響が大きい——ハブ遺伝子hub geneハブ遺伝子（hub gene）hub gene（ハブ遺伝子）のノードnodeノード（node）node（ノード）除去は特に破壊的たりうる。
疾患地図
疾患地図diseasome (disease map)疾患地図（diseasome (disease map)）diseasome (disease map)（疾患地図）＝疾患をノードnodeノード（node）node（ノード）、共有する原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）をエッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ）とするネットワーク——ノードnodeノード（node）node（ノード）の大きさはその疾患に関連する遺伝子数に比例する。
⭐ 一部の疾患モジュールは重なり合い、これが併存疾患comorbidity併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患）と薬剤の転用可能性の両方を説明する。 ある疾患モジュールへの摂動perturb摂動（perturb）perturb（摂動）が、重なり合う別の疾患モジュールにも影響することがある——共通の疾患遺伝子を共有する2つの疾患をもつ患者は、共有遺伝子をもたない場合に比べてもう一方の疾患を発症する確率が2倍高い。同じ論理から、1つの疾患を標的とする薬剤が別の疾患にも効果を示すことがある（多面的作用drug repurposing多面的作用（drug repurposing）drug repurposing（多面的作用）、11-1-pharmacogenomics-and-nutrigenomicsも参照）。
ネットワーク薬理学
緩和薬palliative drug緩和薬（palliative drug）palliative drug（緩和薬）＝疾患の真の原因分子そのものではなく、疾患関連タンパクの近傍にあるネットワーク内タンパクを標的とする薬剤——原因分子ではなくその「隣人」を狙う戦略。疾患の相互作用ネットワークを地図化することが、新規治療標的の発見に有用。
まとめ
- システム生物学systems biologyシステム生物学（systems biology）systems biology（システム生物学）は疾患を単一遺伝子ではなくインタラクトームネットワークinteractome networkインタラクトームネットワーク（interactome network）interactome network（インタラクトームネットワーク）（ノードnodeノード（node）node（ノード）＝分子、エッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ）＝相互作用）として捉え、生物学的ネットワークの大半はスケールフリーscale-freeスケールフリー（scale-free）scale-free（スケールフリー）（少数のハブhubハブ（hub）hub（ハブ）が多数の接続をもつ）分布に従う。
- 生物学的ネットワークは相互作用・代謝・制御・遺伝子・表現型ネットワークphenotypic network表現型ネットワーク（phenotypic network）phenotypic network（表現型ネットワーク）に分類され、ハブ遺伝子hub geneハブ遺伝子（hub gene）hub gene（ハブ遺伝子）は必須性が高く保存されているが、疾患遺伝子であるとは限らない。複合疾患complex disease複合疾患（complex disease）complex disease（複合疾患）はCD/CVモデル（ハブ遺伝子hub geneハブ遺伝子（hub gene）hub gene（ハブ遺伝子）上の高頻度・低浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）バリアントの集積）として理解される。
- ノードnodeノード（node）node（ノード）除去はエッジedgeエッジ（edge）edge（エッジ）変化より破壊的な摂動perturb摂動（perturb）perturb（摂動）を生む。疾患地図diseasome (disease map)疾患地図（diseasome (disease map)）diseasome (disease map)（疾患地図）はモジュールの重なりを可視化し、これが併存疾患comorbidity併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患）のリスク増加とネットワーク薬理学Network pharmacologyネットワーク薬理学（Network pharmacology）Network pharmacology（ネットワーク薬理学）（緩和薬palliative drug緩和薬（palliative drug）palliative drug（緩和薬）・drug repurposing）という2つの臨床的帰結を統一的に説明する。