ファーマコゲノミクスとニュートリゲノミクス

🧠 薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）は「同じ薬・同じ用量でも、なぜ患者ごとに効果も副作用も違うのか」という臨床の日常的routine日常的（routine）routine（日常的）疑問への体系的な答えとして読む。 答えの大部分（60〜80%）は遺伝的変異genetic variation遺伝的変異（genetic variation）genetic variation（遺伝的変異）にあり、コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）中毒症例とワルファリン用量表という2つの実例が、CYP450酵素多型が「薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）の個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）」をどう定量的に決定するかを具体的に示す。後半のニュートリゲノミクスNutrigenomicsニュートリゲノミクス（Nutrigenomics）Nutrigenomics（ニュートリゲノミクス）は同じ論理を食事に適用する——「あなたに最適な食事は、あなたの遺伝子型に依存する」。

薬物有害反応の基礎

有害反応adverse effect有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応）＝「通常の予防・診断・治療用量therapeutic dose治療用量（therapeutic dose）therapeutic dose（治療用量）で生じる、有害かつ意図しない薬物反応」（WHO、1972年）。有害薬物反応adverse drug reaction (ADR)有害薬物反応（adverse drug reaction (ADR)）adverse drug reaction (ADR)（有害薬物反応）は米欧の入院の約6%の原因。

個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）の60〜80%は遺伝的変異genetic variation遺伝的変異（genetic variation）genetic variation（遺伝的変異）に起因する——米国で年間10万人超、EUで入院の6%が薬物有害反応adverse effect / ADR薬物有害反応（adverse effect / ADR）adverse effect / ADR（薬物有害反応）関連。「治療するか否か」ではなく「個別化・オーダーメイドpersonalized/tailoredオーダーメイド（personalized/tailored）personalized/tailored（オーダーメイド）治療（personalized／tailored treatment）」への転換が現代薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）の答え——用量を患者に合わせる、または代替治療を検討する。

用量に影響する多因子： 遺伝子、胎内環境、年齢、エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）因子、身体活動physical activity身体活動（physical activity）physical activity（身体活動）、疾患、薬物相互作用、肝・腎機能、腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）、概日リズムcircadian rhythm概日リズム（circadian rhythm）circadian rhythm（概日リズム）等——すべてを考慮して初めて最適な治療となる。

💡 「適切な患者に、適切な時に、適切な治療を」は何千年も前からの理想——目新しいのは、それを可能にする科学の名前だけ。 紀元前5世紀、ピタゴラスの深いうつ状態に対し食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）・禁欲・浣腸enema浣腸（enema）enema（浣腸）という個別化された治療が施され改善したという逸話が伝わる——精密医療precision medicine精密医療（precision medicine）precision medicine（精密医療）の理想自体は古く、現代の薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）はそれを実現する科学的基盤を与えたにすぎない。

薬理遺伝学 vs 薬理ゲノミクス

薬理ゲノミクスpharmacogenomics薬理ゲノミクス（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノミクス）が変化させうる領域：薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）（pharmacokinetics：生体が薬物に及ぼす作用＝バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）の時間変化）、薬力学pharmacodynamics薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学）（薬物が生体に及ぼす作用）、特異体質allergy/idiosyncrasy特異体質（allergy/idiosyncrasy）allergy/idiosyncrasy（特異体質）（予測不能な副作用）。

薬物動態と遺伝的変異：ADME

遺伝的バリアントは吸収・分布・代謝・排泄の各段階、および受容体・イオンチャネル・酵素・免疫系に影響しうる。非遺伝的要因（肝・腎機能、腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢））もADMEに関与する。

症例：MDR1遺伝子とジゴキシン吸収

多剤耐性タンパク1（MDR1、P-糖タンパク＝P-gp）は腸上皮細胞intestinal epithelial cell腸上皮細胞（intestinal epithelial cell）intestinal epithelial cell（腸上皮細胞）に発現し、強心配糖体cardiac glycosides強心配糖体（cardiac glycosides）cardiac glycosides（強心配糖体）ジゴキシン（治療域が狭い薬物）のバイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）を規定する。

薬物代謝：解毒の3段階

解毒＝異物のクリアランス速度を高める化学修飾chemical modification化学修飾（chemical modification）chemical modification（化学修飾）。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Nonpolar'>非極性</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parent compound'>親化合物</span>"]
  A --> B["第I相：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemical modification'>化学修飾</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Group'>官能基</span>付加）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450, CYP'>シトクロムP450</span>（CYP）、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FMO'>フラビンモノオキシゲナーゼ</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MAO'>モノアミン酸化酵素</span>、エステラーゼ（AChE・BChE・PON）、アルデヒド酸化酵素、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ALDH1A1'>アルデヒド脱水素酵素</span>、アルドケト還元酵素"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediary metabolism'>中間代謝</span>物"]
  C --> D["第II相：抱合<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucuronosyltransferase, UGT'>UDP-グルクロン酸転移酵素</span>（UGT）、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='SULT'>硫酸転移酵素</span>、N-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetyltransferase'>アセチル転移酵素</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>S転移酵素（GST）"]
  D --> E["極性・水溶性分子"]
  E --> F["第III相：排出<br>P糖タンパク、ABCトランスポーター"]

⭐ CYP450は薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）の92%に関与する——1,000種を超える酵素ファミリーのうちヒトで機能するのはわずか50種。 CYP450は主に肝臓で発現し、民族集団により頻度の異なる多数の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子をもつ——薬物・異物を酸化し、①極性を高め排泄を促進する（遠位尿細管distal tubule遠位尿細管（distal tubule）distal tubule（遠位尿細管）での再吸収を減少）、②第II相代謝の基質に変換する、という2つの機能を担う（反応式：RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺）。

代謝表現型の4分類

主要CYP酵素の集団内多型

酵素阻害enzyme inhibition酵素阻害（enzyme inhibition）enzyme inhibition（酵素阻害）薬・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）： 阻害薬（マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）、Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル）遮断薬、グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）、スターフルーツ）は酵素活性を低下、誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）、抗ウイルス薬、セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ）／St. John’s wort）は酵素活性を上昇させる——薬物単独の効果ではなく、遺伝子型×併用物質の組み合わせで最終的な血中濃度が決まる。

症例：コデインからモルヒネへ——CYP450多型による中毒

両側肺炎・発熱・咳嗽の患者（クレアチニン2.0mg/dL）にクラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）・コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）を処方——4日後、昏睡状態でモルヒネ中毒の症状を呈し、ナロキソンnaloxoneナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン）（抗モルヒネ薬）投与で改善。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='codeine'>コデイン</span>（内服量の約10%が活性化経路へ）"]
  A -->|"CYP2D6"| B["モルヒネ（鎮痛効果）"]
  A -->|"CYP3A4"| C["ノル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='codeine'>コデイン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive metabolite'>不活性代謝物</span>）"]
  B -->|"UGT2B6（10〜15%）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='morphine-6-glucuronide (M6G)'>モルヒネ-6-グルクロニド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>）"]
  B -->|"50〜70%"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='morphine-3-glucuronide (M3G)'>モルヒネ-3-グルクロニド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive metabolite'>不活性代謝物</span>）"]

遺伝子型判定genotyping遺伝子型判定（genotyping）genotyping（遺伝子型判定）の結果：CYP2D6遺伝子4コピー（遺伝子重複による超高代謝型ultrarapid metabolizer, UM超高代謝型（ultrarapid metabolizer, UM）ultrarapid metabolizer, UM（超高代謝型））——通常はコデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）の約10%しかモルヒネに変換されないが、この患者ではCYP2D6の重複により変換が著しく亢進し、モルヒネおよびその活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）（モルヒネ-6-グルクロニドmorphine-6-glucuronide (M6G)モルヒネ-6-グルクロニド（morphine-6-glucuronide (M6G)）morphine-6-glucuronide (M6G)（モルヒネ-6-グルクロニド））が過剰産生され中毒に至った。加えてクラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）によるCYP3A4阻害が、コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）をノルコデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）（不活性）へ逃がす経路を減弱させ、CYP2D6経路への振り分けをさらに促進した可能性がある——尿中代謝物濃度はコデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）・モルヒネ・両グルクロニドMorphine-6-glucuronideグルクロニド（Morphine-6-glucuronide）Morphine-6-glucuronide（グルクロニド）抱合体のすべてで正常上限upper limit of normal (ULN)正常上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（正常上限）を大きく上回っていた。

⭐ CYP2D6は「削除」と「重複」の両極端を示す、集団遺伝学population genetics集団遺伝学（population genetics）population genetics（集団遺伝学）的に特異な遺伝子。 世界的に3〜5%のアレル頻度で遺伝子が完全に欠失している一方、2〜12コピーのタンデム重複（集団によりアレル頻度1〜30%）も存在する——コード領域・プロモーター領域に80種類超の多型（SNP・InDel・反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）・遺伝子変換）が同定されている。欧州には低代謝者poor metabolizer低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）2,000〜3,000万人、超高代謝者1,500〜2,000万人が存在すると推定される。

薬理ゲノミクスバイオマーカーとFDA承認薬

FDAの薬理ゲノミクスpharmacogenomics薬理ゲノミクス（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノミクス）バイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）一覧には500行超が掲載され（1薬物に複数のバイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）が対応することもある、例：ワルファリンは3行）、腫瘍領域が最多分野——CYP遺伝子ファミリーが最も頻繁に登場する遺伝子群。

NAT2遺伝子とイソニアジド（結核治療薬）

N-アセチル転移酵素acetyltransferaseアセチル転移酵素（acetyltransferase）acetyltransferase（アセチル転移酵素）は第II相代謝酵素metabolic enzyme (metabolizing enzyme)代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)）metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素）で、イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）（結核治療薬）を不活化する。

集団別の高速アセチル化者の頻度： カナダ先住民（エスキモー）95〜100%、ポリネシア人93%、日本人90%、ドイツ人43%、チェコ人40%、エジプト人18%、ハンガリー人43%——結核治療の個別化に直結する民族差。

MRP2遺伝子とメトトレキサート

MRP2はメトトレキサート（自己免疫疾患・がん治療薬）とその毒性代謝物toxic metabolite毒性代謝物（toxic metabolite）toxic metabolite（毒性代謝物）（7-ヒドロキシメトトレキサート）の排泄を担う——MRP2変異はメトトレキサートの排泄障害・肝毒性・肝細胞がんと関連しうる。

薬力学と遺伝的変異：受容体標的

症例：喘息治療とADRB2遺伝子多型

β2アドレナリン受容体adrenergic receptor, adrenoceptorアドレナリン受容体（adrenergic receptor, adrenoceptor）adrenergic receptor, adrenoceptor（アドレナリン受容体）を介した気道平滑筋弛緩airway smooth muscle relaxation気道平滑筋弛緩（airway smooth muscle relaxation）airway smooth muscle relaxation（気道平滑筋弛緩）がβ2作動薬の作用機序——薬物反応の個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）は1940年代から報告されており、60〜80%が遺伝的差異genetic variation遺伝的差異（genetic variation）genetic variation（遺伝的差異）に起因する。16番・27番アミノ酸位置の2つのコード変異（Gly16Arg、Glu27Gln）が重要。

⚠️ Arg/Arg遺伝子型（人口の16%がホモ接合）の喘息患者はβ2作動薬に耐性——効果が乏しいだけでなく副作用が増強しうる。 サルメテロールsalmeterolサルメテロール（salmeterol）salmeterol（サルメテロール）治療下でのピーク呼気流量peak expiratory flow (PEF)ピーク呼気流量（peak expiratory flow (PEF)）peak expiratory flow (PEF)（ピーク呼気流量）は、Gly/Gly遺伝子型患者では改善したが、Arg/Arg遺伝子型患者ではプラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）と比較してむしろ悪化した——同じ薬・同じ疾患でも、遺伝子型により治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）そのものを変える必要がある実例。

症例：ワルファリン投与量の個別化

ワルファリンは死亡例の薬物有害事象で報告数第1位、重大出血の頻度は2〜16%（他の多くの薬物の0.1%と比較して著しく高い）。VKORC1（ビタミンKエポキシド還元酵素vitamin K epoxide reductaseビタミンKエポキシド還元酵素（vitamin K epoxide reductase）vitamin K epoxide reductase（ビタミンKエポキシド還元酵素）複合体サブユニット1）を阻害することで抗凝固作用を発揮し、CYP2C9により肝臓で代謝される。

至適用量optimal dose至適用量（optimal dose）optimal dose（至適用量）の指標：INR（国際標準化比international normalized ratio国際標準化比（international normalized ratio）international normalized ratio（国際標準化比））2.0〜3.0——低すぎれば血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）効果不十分、高すぎれば出血リスク増大。

VKORC1アレル頻度の民族差： 白人でAA型19%・GG型25%、スペイン人でAA型32%、中国人でAA型80%、アフリカ系米国人でAA型0%・GG型79%——アジア系集団はワルファリン感受性が高く、より低用量を要する。VKORC1多型はアジア人・白人での用量変動の11〜32%を、アフリカ系米国人では4〜10%のみを説明する。

💡 INFINITI 2C9＆VKORC1マルチプレックスアッセイのような臨床検査が、この2遺伝子の遺伝子型を一度に判定しワルファリン用量の個別化を支援する。

特異体質

薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）・薬力学pharmacodynamics薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学）の効果だけでは説明できない副作用——薬物標的drug targets薬物標的（drug targets）drug targets（薬物標的）でも薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）経路でもないタンパクをコードする遺伝子の変異が原因になりうる。標的臓器は通常肝臓（肝毒性）または皮膚（偽アレルギーpseudoallergy偽アレルギー（pseudoallergy）pseudoallergy（偽アレルギー））。例：クロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）（抗菌薬）の経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）による再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）（24,000〜40,000人に1人）。

薬理ゲノミクスの創薬への応用

現行の治療薬は約400種の薬物標的drug targets薬物標的（drug targets）drug targets（薬物標的）にしか作用していないが、潜在的な薬物標的drug targets薬物標的（drug targets）drug targets（薬物標的）は少なくともその10倍存在すると推定される——ハイスループット・ゲノミクスgenomicsゲノミクス（genomics）genomics（ゲノミクス）手法（仮説フリー型hypothesis-free仮説フリー型（hypothesis-free）hypothesis-free（仮説フリー型））が新規標的同定を加速しうる。市販marketing市販（marketing）marketing（市販）薬の約20%の効果が、薬物分解drug degradation薬物分解（drug degradation）drug degradation（薬物分解）酵素をコードする遺伝子の多型に影響される。

薬理ゲノミクスpharmacogenomics薬理ゲノミクス（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノミクス）の利点： ①オーダーメイドpersonalized/tailoredオーダーメイド（personalized/tailored）personalized/tailored（オーダーメイド）処方の開発、②有害事象の最小化・排除、③有効性・服薬遵守medication adherence服薬遵守（medication adherence）medication adherence（服薬遵守）の向上、④合理的創薬drug design創薬（drug design）drug design（創薬）の向上、⑤生涯に1回の薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）的検査で足りる、⑥用量決定精度の向上、⑦疾患のスクリーニング・モニタリング、⑧より強力で安全なワクチン開発、⑨創薬drug design創薬（drug design）drug design（創薬）・開発の改善。

ニュートリゲノミクス

💡 「汝の食事を医療とし、医療を食事とせよ」——ヒポクラテスの箴言が、遺伝子レベルで再解釈される時代。

ニュートリゲノミクスNutrigenomicsニュートリゲノミクス（Nutrigenomics）Nutrigenomics（ニュートリゲノミクス）の重要性： ①栄養不良は健康問題・疾患を招く、②多くの遺伝性疾患の症状は適切な食事で軽減できる、③食品・食品添加物food additive食品添加物（food additive）food additive（食品添加物）は遺伝子発現に直接影響する、④食品の効果は遺伝的背景genetic background遺伝的背景（genetic background）genetic background（遺伝的背景）に依存する、⑤健康的な栄養は多くの疾患の予防の一部、⑥食事関連疾患の早期段階のマーカーを見つけることで栄養介入による回復が可能になる。

代謝疾患とニュートリジェネティクス

症例：大豆由来フィトエストロゲンと前立腺がんリスク

ゲニステイン・ダイゼイン・クメスscalpelメス（scalpel）scalpel（メス）トロール・エクオール等の大豆由来フィトエストロゲンはエストロゲン受容体estrogen receptor (ER)エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)）estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体）α・β（ER-α, ER-β）に結合し、細胞増殖・成長・分化を調節する抗酸化antioxidant抗酸化（antioxidant）antioxidant（抗酸化）・抗血管新生antiangiogenic抗血管新生（antiangiogenic）antiangiogenic（抗血管新生）分子——乳がん・子宮がん・前立腺がんなどホルモン関連がんのリスク低減、閉経症状の軽減（エストロゲン様作用）に関与しうる。

⭐ 同じフィトエストロゲンが、遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）次第でリスクを下げも上げもする——ニュートリゲノミクスNutrigenomicsニュートリゲノミクス（Nutrigenomics）Nutrigenomics（ニュートリゲノミクス）の核心。 ERαプロモーターSNP（-13950 T/C）：TT型ではフィトエストロゲンとの相関なし、TC/CC型では摂取に伴い前立腺がんリスクが低下。一方、ERβのSNP（Ex1-192G>C）保有者では、逆に摂取に伴い前立腺がんリスクが上昇する——同一の食事介入が、遺伝子型によって正反対の帰結を生みうる。

症例：コーヒーとパーキンソン病リスク

「定期的なコーヒー摂取がパーキンソン病リスクを下げる」という一般的な言説を、ゲノムワイドな遺伝子-環境相互作用gene-environment interaction環境相互作用（gene-environment interaction）gene-environment interaction（環境相互作用）解析で検証——PD患者1,458人・非罹患者931人を対象に、コーヒー摂取量（多い/少ない）で層別化。

⭐ GRIN2A遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）は「大量のコーヒーを飲む人」だけでリスクを大きく左右する——遺伝子単独でも環境単独でもない交互alternating交互（alternating）alternating（交互）作用。 GRIN2A（NMDA型グルタミン酸受容体サブユニットをコードし、脳内の興奮性神経伝達を調節）のrs4998386多型は、大量のコーヒー摂取者に限りパーキンソン病リスクに影響した（OR=0.43）——大量コーヒー摂取者のうちCC遺伝子型で18%のリスク低下、TC遺伝子型で59%のリスク低下という顕著な効果が確認された。

症例：葉酸とMTHFR多型——妊娠前後の推奨と冠動脈疾患予防

MTHFR（メチレンテトラヒドロ葉酸tetrahydrofolate (THF)テトラヒドロ葉酸（tetrahydrofolate (THF)）tetrahydrofolate (THF)（テトラヒドロ葉酸）還元酵素）遺伝子のC677T多型（Ala222Val）——熱不安定性バリアント、高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症）・低葉酸濃度と関連。

⚠️ 677TT遺伝子型は「葉酸摂取量が少ない場合にのみ」冠動脈疾患リスクが最も高くなる——遺伝子型と栄養状態Malnutrition or obesity栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態）の組み合わせが真のリスクを決める。 低葉酸摂取者の中で677TT遺伝子型が最もリスクが高いが、十分な葉酸摂取でこのリスクは軽減できる。677TT遺伝子型の母親は、神経管欠損neural tube defect (NTD)神経管欠損（neural tube defect (NTD)）neural tube defect (NTD)（神経管欠損）児を出産するリスクが2倍——メチル葉酸を含む食品サプリメントsupplementサプリメント（supplement）supplement（サプリメント）（Metafolin、DEPLIN等）は、葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）経路の複数の遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）の影響を回避できる。

まとめ

• 薬物有害反応adverse effect / ADR薬物有害反応（adverse effect / ADR）adverse effect / ADR（薬物有害反応）はA型（予測可能predictable予測可能（predictable）predictable（予測可能）・用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））とB型（特異体質allergy/idiosyncrasy特異体質（allergy/idiosyncrasy）allergy/idiosyncrasy（特異体質）・予測不能）に分かれ、個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）の60〜80%は遺伝的変異genetic variation遺伝的変異（genetic variation）genetic variation（遺伝的変異）に起因する。薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）（個々の遺伝子）と薬理ゲノミクスpharmacogenomics薬理ゲノミクス（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノミクス）（遺伝子プール全体）は、PK（ADME）・PD・特異体質allergy/idiosyncrasy特異体質（allergy/idiosyncrasy）allergy/idiosyncrasy（特異体質）という3つの側面で薬物反応を左右する。
• CYP450は薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）の92%に関与し、低代謝型poor metabolizer, PM低代謝型（poor metabolizer, PM）poor metabolizer, PM（低代謝型）・中間代謝型intermediate metabolizer, IM中間代謝型（intermediate metabolizer, IM）intermediate metabolizer, IM（中間代謝型）・高代謝型metabotropic代謝型（metabotropic）metabotropic（代謝型）・超高代謝型ultrarapid metabolizer, UM超高代謝型（ultrarapid metabolizer, UM）ultrarapid metabolizer, UM（超高代謝型）という4表現型に分類される。コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）中毒症例はCYP2D6遺伝子重複（超高代謝型ultrarapid metabolizer, UM超高代謝型（ultrarapid metabolizer, UM）ultrarapid metabolizer, UM（超高代謝型））＋CYP3A4阻害（クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）併用）という遺伝子×薬物相互作用が中毒を引き起こした実例。
• NAT2（イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド））・MRP2（メトトレキサート）・ADRB2（β2作動薬、喘息）・CYP2C9/VKORC1（ワルファリン）は、いずれも遺伝子型に基づく個別化用量決定が確立された代表例で、民族間のアレル頻度差が用量の必要性そのものを左右する。
• 薬理ゲノミクスpharmacogenomics薬理ゲノミクス（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノミクス）は新規創薬drug design創薬（drug design）drug design（創薬）標的の同定（現行400標的の10倍が未開拓）・オーダーメイドpersonalized/tailoredオーダーメイド（personalized/tailored）personalized/tailored（オーダーメイド）処方・有害事象最小化に応用される。
• ニュートリゲノミクスNutrigenomicsニュートリゲノミクス（Nutrigenomics）Nutrigenomics（ニュートリゲノミクス）は同じ論理を食事に適用し、乳糖不耐症lactose intolerance乳糖不耐症（lactose intolerance）lactose intolerance（乳糖不耐症）・PKU・ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）・アルカプトン尿症alkaptonuriaアルカプトン尿症（alkaptonuria）alkaptonuria（アルカプトン尿症）・セリアック病・バッセン・コーンツバイク症候群Bassen-Kornzweig syndromeバッセン・コーンツバイク症候群（Bassen-Kornzweig syndrome）Bassen-Kornzweig syndrome（バッセン・コーンツバイク症候群）という単一遺伝子性monogenic単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性）代謝疾患から、大豆フィトエストロゲン×ER多型（前立腺がん）、コーヒー×GRIN2A多型（パーキンソン病）、葉酸×MTHFR多型MTHFR polymorphismMTHFR多型（MTHFR polymorphism）MTHFR polymorphism（MTHFR多型）（冠動脈疾患・神経管欠損neural tube defect (NTD)神経管欠損（neural tube defect (NTD)）neural tube defect (NTD)（神経管欠損））という複合的な遺伝子-栄養素相互作用まで、同じ「個別化」の原理で理解できる。