原核・真核生物における翻訳開始；真核生物翻訳の調節；eIF2αリン酸化の役割

🧠 翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）の核心は「正しい読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）を確立するために、開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）を正確にP部位P siteP部位（P site）P site（P部位）へ配置する」という1点に尽きる。 原核生物は「シャインShine (Shine–Dalgarno sequence)シャイン（Shine (Shine–Dalgarno sequence)）Shine (Shine–Dalgarno sequence)（シャイン）・ダルガーノ配列＋ホルミルメチオニンformylmethionine (fMet)ホルミルメチオニン（formylmethionine (fMet)）formylmethionine (fMet)（ホルミルメチオニン）」で直接位置を指定する一方、真核生物は「5′キャップから始めて開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）までスキャンする」という探索方式を取る。そしてeIF2αのリン酸化は、翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）装置そのものを「使い捨てにする」ことでストレス時に翻訳を全面停止させる、細胞の緊急ブレーキとして機能する。

翻訳開始の基本原理

翻訳の第一段階（開始、initiation）では、小・大リボソームサブユニットribosomal subunitリボソームサブユニット（ribosomal subunit）ribosomal subunit（リボソームサブユニット）が、開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）にMet-tRNA（メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン））がリボソームP部位P siteP部位（P site）P site（P部位）に正しく位置づけられたmRNAの周りに組み立てられる。AUGコドン（メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン））は大部分のmRNAで開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）として機能する。翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）の重要な側面は、mRNA全体の正しい読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）を確立することであり、これは開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）の正確な位置決めによって得られる。

原核生物・真核生物ともに2種の異なるメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）tRNAを持つ：

→ アミノアシルtRNA合成酵素aminoacyl-tRNA synthetaseアミノアシルtRNA合成酵素（aminoacyl-tRNA synthetase）aminoacyl-tRNA synthetase（アミノアシルtRNA合成酵素）（メチオニルmethionylメチオニル（methionyl）methionyl（メチオニル）tRNA合成酵素）が両方のtRNAにメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）を与える。

⭐ 想起retrieval想起（retrieval）retrieval（想起）： 小サブユニット＝mRNAに結合、大サブユニット＝ペプチド結合形成を担う（A＋P＋E部位）（24-the-structure-of-prokaryotic-and-eukaryotic-ribosomes-the-ribosome-cycle-binding参照）。

原核生物における翻訳開始

原核生物で翻訳を開始するtRNAに関して重要なのは、N-ホルミルメチオニンformylmethionine (fMet)ホルミルメチオニン（formylmethionine (fMet)）formylmethionine (fMet)（ホルミルメチオニン）が結合される点である——これが最初のアミノ酸となる。

flowchart TD
  A["小サブユニット（30S）がIF1+IF3に結合"] --> B["小サブユニットがmRNA+IF2（GTP結合）+fMet-tRNAと結合"]
  B --> C["30S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='initiation complex'>開始複合体</span>形成（最初のアミノ酸=N-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='formylmethionine (fMet)'>ホルミルメチオニン</span>）"]
  C --> D["IF1・IF3が放出"]
  D --> E["大サブユニット（50S）が動員される"]
  E --> F["IF2がGTPを加水分解→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational change'>構造変化</span>→IF2放出"]
  F --> G["70S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='initiation complex'>開始複合体</span>の形成"]

1. 小サブユニット（30S）が開始因子（IF）1＋3に結合する
2. 小サブユニットがmRNAをIF2（GTPと結合）＋ホルミルメチオニンformylmethionine (fMet)ホルミルメチオニン（formylmethionine (fMet)）formylmethionine (fMet)（ホルミルメチオニン）とともに結合する→30S開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）の形成（最初に付加されるアミノ酸はN-ホルミルメチオニンformylmethionine (fMet)ホルミルメチオニン（formylmethionine (fMet)）formylmethionine (fMet)（ホルミルメチオニン））
3. IF1＋IF3が放出される
4. 大サブユニット（50S）が動員される
5. IF2がGTPを加水分解し、構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）を引き起こす＝IF2の放出→70S開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）の形成

真核生物における翻訳開始

1) リボソームの解離

前回の翻訳からのリボソーム解離——サブユニットはeIFが小サブユニット（40S）へ結合することで引き離された状態に保たれる。

2) 43S前開始複合体の形成

前開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）は、eIF（1、1A、3）を伴う40SサブユニットがeIF5＋三者複合体ternary complex三者複合体（ternary complex）ternary complex（三者複合体）と会合したときに形成される。三者複合体ternary complex三者複合体（ternary complex）ternary complex（三者複合体）（tRNAiᴹᵉᵗ＋GTP結合eIF2）が40Sサブユニットに結合し43S前開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）を形成する。

タンパク質合成の制御点——eIF2αのリン酸化

• 三者複合体ternary complex三者複合体（ternary complex）ternary complex（三者複合体）はeIF2がGTPと会合したときにのみ形成され、tRNAiᴹᵉᵗはGTPがeIF2と会合したときにのみ結合される
• 細胞がストレス下にあるとき、eIFのα-サブユニットのリン酸化が翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）を阻害する
• リン酸化された複合体は結合したGDPをGTPと交換できない——eIF2がtRNAiᴹᵉᵗを結合できないため→タンパク質合成が起こらなくなる

⚠️ eIF2αのリン酸化はストレス応答の中心的な制御点である。 この単一の修飾がタンパク質合成全体をオン/オフする「マスタースイッチ」として機能する——ウイルス感染・アミノ酸欠乏・小胞体ストレスendoplasmic reticulum (ER) stress小胞体ストレス（endoplasmic reticulum (ER) stress）endoplasmic reticulum (ER) stress（小胞体ストレス）など様々なストレス因子がこの経路を介して翻訳を全体的に抑制しうる（67-endoplasmic-reticulum-stress-connection-between-the-unfolded-protein-response参照）。

3) mRNA-eIF4複合体

43S前開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）は5′（7-メチルグアノシンguanosineグアノシン（guanosine）guanosine（グアノシン）、7-methylguanosine）キャップに結合する。mRNAは5′キャップとポリA尾部の両方を持つeIF4複合体に結合する——この結合により環状複合体が形成される。

4) 48S開始複合体の形成

43S前開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）はmRNAに沿って滑りながら走査scanning走査（scanning）scanning（走査）（スキャン）し、tRNAiᴹᵉᵗのアンチコドンanticodonアンチコドン（anticodon）anticodon（アンチコドン）が開始コドンAUG開始コドン（AUG）AUG（開始コドン）を認識するまで続く。開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）の認識→GTPの加水分解（不可逆的段階）→さらなる走査scanning走査（scanning）scanning（走査）の停止→48S開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）の形成。

5) 80S開始複合体の形成

大サブユニット（60S）の複合体への結合（eIF5による）により、多くの他のeIFが置換される。全てのeIFが複合体を離れると、大サブユニット（60S）と48S開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）が完全に結合し80S開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）を形成する（tRNAiᴹᵉᵗはP部位P siteP部位（P site）P site（P部位）にある）。

⭐ これは不可逆的な段階である——リボソームサブユニットribosomal subunitリボソームサブユニット（ribosomal subunit）ribosomal subunit（リボソームサブユニット）はmRNA全体が翻訳されタンパク質合成が終わるまで解離しない。

flowchart TD
  A["リボソーム解離：eIFが40Sサブユニットに結合し分離を維持"] --> B["43S前<span class='jp-term jp-term-diagram' title='initiation complex'>開始複合体</span>：40S+eIF1/1A/3+eIF5+<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tRNAiMet+eIF2-GTP'>三者複合体</span>"]
  B --> C["mRNA-eIF4複合体：5'キャップ+ポリA尾部を介した環状化"]
  C --> D["48S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='initiation complex'>開始複合体</span>：スキャンにより<span class='jp-term jp-term-diagram' title='start codon'>開始コドン</span>AUGを認識→GTP加水分解（不可逆）"]
  D --> E["80S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='initiation complex'>開始複合体</span>：60Sサブユニット結合→他のeIF全て解離"]
  E --> F["伸長開始（不可逆、mRNA全体の翻訳終了までサブユニットは解離しない）"]

まとめ

• 翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）は原核生物・真核生物ともに小サブユニットへのtRNAiᴹᵉᵗとmRNAの結合から始まるが、原核生物はホルミルメチオニンformylmethionine (fMet)ホルミルメチオニン（formylmethionine (fMet)）formylmethionine (fMet)（ホルミルメチオニン）を用い直接30S→70S複合体を形成する一方、真核生物は43S前開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）がmRNAをスキャンして開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）を探索するという異なる方式を取る。
• eIF2αのリン酸化は三者複合体ternary complex三者複合体（ternary complex）ternary complex（三者複合体）形成（GTP結合eIF2＋tRNAiᴹᵉᵗ）を阻害することで翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）全体を停止させる、ストレス応答の中心的な制御点である。
• 真核生物の翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）は43S前開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）→mRNA-eIF4環状複合体形成→48S開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）（開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）認識、不可逆）→80S開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）（全eIF解離、不可逆）という段階を経る。
• 80S開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）形成後はリボソームサブユニットribosomal subunitリボソームサブユニット（ribosomal subunit）ribosomal subunit（リボソームサブユニット）がmRNA全体の翻訳終了まで解離しない、不可逆的なプロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）となる。