Molecular Cell Biology · 10
点突然変異の種類；その発生機序；DNA配列変異が対応タンパク質に及ぼす影響
Types of point mutations; mechanisms of their development; possible effects of DNA sequence variations on the corresponding protein
🧠 点変異は「置換」と「フレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）」という2つの根本的に異なる壊れ方をする。 置換は読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）を保つため被害が1アミノ酸に限定されうる（サイレント→ミスセンスmissense (mutation)ミスセンス（missense (mutation)）missense (mutation)（ミスセンス）→ナンセンスnonsense (mutation)ナンセンス（nonsense (mutation)）nonsense (mutation)（ナンセンス）という被害の段階的拡大）が、挿入・欠失による読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）のズレは、変化点より下流の全アミノ酸配列amino-acid sequenceアミノ酸配列（amino-acid sequence）amino-acid sequence（アミノ酸配列）を巻き込む「連鎖的破壊」を引き起こす——同じ1塩基の異常でも、この2種類の間には被害範囲に桁違いの差がある。
変異とは
複製までに修正されない正常DNA配列の変化——DNAポリメラーゼが損傷した鋳型を読み取る際に誤ったヌクレオチドを挿入する。このDNA構造の変化は遺伝情報に永続的な変化（誤ったコピーが子孫へ伝わる）をもたらす＝変異。
多くの自然発生spontaneous自然発生（spontaneous）spontaneous（自然発生）的変異は点変異であり、DNA配列中の単一塩基対base pairing塩基対（base pairing）base pairing（塩基対）の変化を伴う。
| 頻度 | 性質 | |
|---|---|---|
| 変異（点変異） | 1%未満のまれな変異 | 不利益→疾患 |
| 多型 | 1%（集団内）を超える | 性質、リスク因子になりうる（例：青い目） |
SNP（一塩基多型single-nucleotide polymorphisms, SNP一塩基多型（single-nucleotide polymorphisms, SNP）single-nucleotide polymorphisms, SNP（一塩基多型）、single-nucleotide polymorphism）：ゲノム配列中のある点において、ヒト集団の大部分がある塩基を持つ一方、相当数の集団が別の変異体（異なる遺伝子型）を持つ箇所——結果として異なる表現型を生む。
点変異の種類
1. 置換
ある塩基対base pairing塩基対（base pairing）base pairing（塩基対）が別の塩基対base pairing塩基対（base pairing）base pairing（塩基対）に置き換わるもの。
| 種類 | 内容 | 原因 |
|---|---|---|
| 転位transition転位（transition）transition（転位） | プリンヌクレオチドpurine nucleotideプリンヌクレオチド（purine nucleotide）purine nucleotide（プリンヌクレオチド）が別のプリンへ（A↔G）、またはピリミジンが別のピリミジンへ（C↔T） | 酸化的脱アミノ化oxidative deamination酸化的脱アミノ化（oxidative deamination）oxidative deamination（酸化的脱アミノ化）（例：メチル化シトシン→チミンthymine, Tチミン（thymine, T）thymine, T（チミン））、互変異性化tautomerization互変異性化（tautomerization）tautomerization（互変異性化）（グアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）-チミンthymine, Tチミン（thymine, T）thymine, T（チミン）の塩基対合base pairing塩基対合（base pairing）base pairing（塩基対合）など） |
| 転換 | （2環の）プリンが（1環の）ピリミジンへ、またはその逆 | DNAポリメラーゼの過誤 |
2. フレームシフト変異
塩基の挿入・欠失により遺伝子の読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）がずれる。
| 種類 | 内容 |
|---|---|
| 挿入 | 余分な塩基対base pairing塩基対（base pairing）base pairing（塩基対）の付加。例：DNAインターカレーターintercalatorインターカレーター（intercalator）intercalator（インターカレーター）化合物（DNAの平面塩基間に入り込む化合物）による |
| 欠失 | 塩基対base pairing塩基対（base pairing）base pairing（塩基対）の欠落（プリン塩基purine baseプリン塩基（purine base）purine base（プリン塩基）の脱落等）。転座、不等交叉unequal crossing over不等交叉（unequal crossing over）unequal crossing over（不等交叉）、DNAポリメラーゼの鋳型上での滑り（slippage）などが原因となりうる |
コード領域における置換の帰結
| 変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型） | 内容 |
|---|---|
| サイレント点変異silent point mutationサイレント点変異（silent point mutation）silent point mutation（サイレント点変異） | アミノ酸配列amino-acid sequenceアミノ酸配列（amino-acid sequence）amino-acid sequence（アミノ酸配列）に変化を生じない（例：GAGとGAAは共にグルタミン酸をコード） |
| ミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異） | あるアミノ酸が別のアミノ酸に置換される。影響の範囲は様々： ①活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）またはその近傍で生じた場合→タンパク質活性の低下・喪失 ②活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）に無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な部位で生じた場合→タンパク質に影響なし ③性質の近縁なアミノ酸への置換→機能への影響なし、検出不能な場合すらある |
| ナンセンス変異nonsense mutationナンセンス変異（nonsense mutation）nonsense mutation（ナンセンス変異） | アミノ酸指定コドンを終止コドンstop codon終止コドン（stop codon）stop codon（終止コドン）（UAA、UGA、UAG）に変える塩基対base pairing塩基対（base pairing）base pairing（塩基対）置換。通常、遺伝子産物（タンパク質）の機能を破壊する |
コード領域におけるフレームシフト（挿入/欠失）の帰結
- 終止コドンstop codon終止コドン（stop codon）stop codon（終止コドン）が生じうる
- 変化点以降のアミノ酸配列amino-acid sequenceアミノ酸配列（amino-acid sequence）amino-acid sequence（アミノ酸配列）全体が変化する
- 酵素の場合、酵素活性の完全な喪失を引き起こす
flowchart TD
A["点変異（DNA配列の変化）"] --> B["置換：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reading frame'>読み枠</span>を保つ"]
A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frameshift'>フレームシフト</span>：挿入/欠失で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reading frame'>読み枠</span>がずれる"]
B --> D["転位（Pur↔Pur, Pyr↔Pyr）：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deamination'>脱アミノ化</span>・互変異性"]
B --> E["転換（Pur↔Pyr）：ポリメラーゼの過誤"]
D --> F["サイレント：影響なし"]
D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='missense (mutation)'>ミスセンス</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性部位</span>次第で影響大〜無"]
D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsense (mutation)'>ナンセンス</span>：早期終止→機能喪失"]
C --> I["変化点以降の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amino-acid sequence'>アミノ酸配列</span>が総崩れ→機能喪失"]非コード領域における点変異の帰結
- 転写因子・マイクロRNA分子などの結合親和性binding affinity結合親和性（binding affinity）binding affinity（結合親和性）の変化（04-the-role-of-genetic-variations-in-the-pathogenesis-of-diseases-methods-to-study参照）
- 調節：転写活性transcriptional activity転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性）（遺伝子発現）の変化
⭐ 同じ1塩基の変異でも「読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）を保つか崩すか」で被害の桁が変わる。 置換によるミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）は多くの場合1アミノ酸のみの変化にとどまるが、フレームシフト変異frameshift mutationフレームシフト変異（frameshift mutation）frameshift mutation（フレームシフト変異）は変化点より下流の全てのコドンを読み違えさせ、多くは早期終止コドンstop codon終止コドン（stop codon）stop codon（終止コドン）を伴う——被害範囲がはるかに広く、機能喪失に至りやすい。
まとめ
- 点変異は集団内頻度1%を境に「変異（疾患）」と「多型（性質・リスク）」に区別され、SNPは後者の代表例である。
- 点変異は置換（転位：プリン↔プリン/ピリミジン↔ピリミジン、脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）・互変異性由来；転換：プリン↔ピリミジン、ポリメラーゼ過誤由来）とフレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）（挿入・欠失、読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）のズレ）の2大様式に分かれる。
- コード領域での置換はサイレント（無症状）・ミスセンスmissense (mutation)ミスセンス（missense (mutation)）missense (mutation)（ミスセンス）（活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）への近接度で影響が変動）・ナンセンスnonsense (mutation)ナンセンス（nonsense (mutation)）nonsense (mutation)（ナンセンス）（早期終止、通常機能喪失）という段階的な帰結を示す一方、フレームシフト変異frameshift mutationフレームシフト変異（frameshift mutation）frameshift mutation（フレームシフト変異）は変化点以降の配列全体を破壊し、多くは酵素活性の完全喪失につながる。
- 非コード領域の点変異は転写因子・miRNA結合親和性binding affinity結合親和性（binding affinity）binding affinity（結合親和性）の変化を介して遺伝子発現を調節しうる。