Molecular Cell Biology · 37
核内受容体：ステロイド・甲状腺・レチノイド・Ah受容体
Nuclear receptors: steroid, thyroid, retinoid and Ah receptors
🧠 核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）は「細胞膜を通り抜けられるほど小さい/疎水性のリガンド」専用のセンサーであり、それ自体がDNAに直接結合できる転写因子（TF）である。 分類の軸は2つ——「リガンドが来るまでどこで待っているか（細胞質＝type 1 vs 核内＝type 2）」と「リガンドが結合すると何が起こるか（抑制解除 vs 共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）の交換）」。ステロイド受容体type 1ステロイド受容体（type 1）type 1（ステロイド受容体）はHsp90という「番人」に抱えられて細胞質で待機elective待機（elective）elective（待機）し、リガンドが来ると解放されて核へ移行するが、甲状腺受容体type 2甲状腺受容体（type 2）type 2（甲状腺受容体）・レチノイド受容体type 2レチノイド受容体（type 2）type 2（レチノイド受容体）は最初からDNAに座り込んでおり、リガンドが共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）を共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）に「入れ替える」だけで転写が切り替わる。
核内受容体とは
核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）とは、ステロイド/甲状腺ホルモンやその他の分子を感知する責任を持つタンパク質の一群である。DNAに直接結合する能力を持ち、それによって隣接遺伝子の発現を調節する——生物の発生・恒常性・代謝を制御する。DNAに直接結合し遺伝子発現を調節できるため、これらの核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）はTF（転写因子）として分類される。
リガンドの結合は通常、受容体にコンフォメーション変化conformational changeコンフォメーション変化（conformational change）conformational change（コンフォメーション変化）を引き起こし、これが受容体の活性化に必要である。細胞質または核のいずれに存在する核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）も「核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）」と呼ばれる——最終的に核内での転写調節transcriptional regulation転写調節（transcriptional regulation）transcriptional regulation（転写調節）につながるためである。
リガンド： 核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）は核内または細胞質内に存在するため、リガンドは細胞膜を通過できるほど小さいか疎水性でなければならない。細胞内に入ると、シグナル分子は細胞質または核のいずれかで核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）に結合する。したがってこれらのリガンドには、ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）・甲状腺ホルモンなどの疎水性物質が含まれる。
核内受容体の構造（5ドメイン）
| ドメイン | 特徴 |
|---|---|
| 1. N末端調節ドメイン | 活性化機能1（AF-1）を含む——その作用はリガンドの有無に依存しない |
| 2. DNA結合ドメイン | 2つのジンクフィンガーzinc fingerジンクフィンガー（zinc finger）zinc finger（ジンクフィンガー）を含み、HRE（hormone-response-elements、ホルモン応答配列response element応答配列（response element）response element（応答配列））と呼ばれるDNAの特異的配列に結合する |
| 3. ヒンジ領域hinge regionヒンジ領域（hinge region）hinge region（ヒンジ領域） | DBDとLBDを接続し、細胞内輸送・細胞内分布に影響する |
| 4. リガンド結合ドメインligand-binding domainリガンド結合ドメイン（ligand-binding domain）ligand-binding domain（リガンド結合ドメイン） | α-ヘリカルhelicalヘリカル（helical）helical（ヘリカル）サンドイッチ折り畳み——3本の逆平行anti-parallel逆平行（anti-parallel）anti-parallel（逆平行）α-ヘリックス（「サンドイッチの具」）を片側2本・もう片側3本のα-ヘリックス（「パン」）が挟む構造。受容体の二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化）界面に寄与し、共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）・共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）タンパク質と結合する。活性化機能2（AF-2）も含む——リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）に依存する |
| 5. C末端ドメイン | 異なる核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）間で配列が高度に多様 |
核内受容体の機能（2つの機能）
- リガンドの受容体への結合により、受容体のリガンド結合ドメインligand-binding domainリガンド結合ドメイン（ligand-binding domain）ligand-binding domain（リガンド結合ドメイン）がリガンドの周りで閉じるように変化する。抑制性タンパク質が解離し、共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）タンパク質が結合する→遺伝子転写の増加
- 逆の効果：共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）タンパク質が受容体に結合する→遺伝子転写の減少
分類：リガンドをどこで待つか
核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）がリガンドをどこで待つかにより、2つの型に区別できる。
| Type 1 | Type 2 | |
|---|---|---|
| 待機elective待機（elective）elective（待機）場所 | 細胞質 | 核内（リガンドの有無に関わらず） |
| 代表例 | エストロゲン受容体estrogen receptor (ER)エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)）estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体）（ER）、プロゲステロン受容体progesterone receptor (PgR/PR)プロゲステロン受容体（progesterone receptor (PgR/PR)）progesterone receptor (PgR/PR)（プロゲステロン受容体）（PR）、アンドロゲン受容体androgen receptorアンドロゲン受容体（androgen receptor）androgen receptor（アンドロゲン受容体）（AR）、糖質コルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR)糖質コルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（糖質コルチコイド受容体）（GR）、鉱質コルチコイド受容体mineralocorticoid receptor鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor）mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体）（MR） | 甲状腺ホルモン受容体thyroid hormone receptor, TR甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor, TR）thyroid hormone receptor, TR（甲状腺ホルモン受容体）（TR）、オールトランスレチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR)オールトランスレチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（オールトランスレチノイン酸受容体）、ビタミンD受容体vitamin D receptor (VDR)ビタミンD受容体（vitamin D receptor (VDR)）vitamin D receptor (VDR)（ビタミンD受容体） |
| 無リガンド時の状態 | Hsp90に結合し不活性 | すでにDNA応答配列response element応答配列（response element）response element（応答配列）に結合済み、共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）とともに |
ステロイド受容体— 細胞質
ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）に結合する核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）はtype 1受容体として分類される。ステロイド受容体type 1ステロイド受容体（type 1）type 1（ステロイド受容体）はホモ二量体homodimerホモ二量体（homodimer）homodimer（ホモ二量体）を形成し、パリンドロームpalindromeパリンドローム（palindrome）palindrome（パリンドローム）配列（逆向きDNA反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列））に結合する。標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）の細胞質内に位置する細胞内受容体intracellular receptor細胞内受容体（intracellular receptor）intracellular receptor（細胞内受容体）であり、ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）による活性化を受けて細胞核へ移動する。リガンド活性化型TFである核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）ファミリーに属する。
機序：
flowchart TD
A["無リガンド時：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hinge region'>ヒンジ領域</span>がHsp90に覆われる"] --> B["リガンドが細胞内へ入り<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear receptor'>核内受容体</span>に結合"]
B --> C["Hsp90の解離＋受容体の活性化"]
C --> D["受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homodimer'>ホモ二量体</span>化＋NLSを介した核への移行"]
D --> E["活性化した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear receptor'>核内受容体</span>がHRE（ホルモン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='response element'>応答配列</span>）に結合"]
E --> F["複合体が転写関連タンパク質を動員→mRNA→タンパク質→細胞機能の変化"]- まず（リガンドがない状態で）ヒンジ領域hinge regionヒンジ領域（hinge region）hinge region（ヒンジ領域）がHsp90（熱ショックタンパク質90）——受容体にリガンドが存在するまで結合しているシャペロンchaperoneシャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン）の一種——により覆われている
- リガンドが細胞内に入り核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）に結合する→Hsp90の解離＋受容体の活性化
- 核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）はその後ホモ二量体homodimerホモ二量体（homodimer）homodimer（ホモ二量体）化（2つの受容体サブユニットが結合し1つの機能的DNA結合単位を形成する）＋転位（能動輸送）を起こし、細胞質から核へ移動する（核局在化シグナルnuclear localization signal (NLS)核局在化シグナル（nuclear localization signal (NLS)）nuclear localization signal (NLS)（核局在化シグナル）＝NLSの助けを借りて）
- 活性化した核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）がDNAのHRE（ホルモン応答配列response element応答配列（response element）response element（応答配列））に結合する
- 複合体（核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）＋DNA）はHREから下流のDNAを転写する他のタンパク質を動員する→mRNA→タンパク質、これが細胞機能の変化を引き起こす
💡 HRE（hormone response elements）： 遺伝子のプロモーター内にある短いDNA配列で、特異的なホルモン受容体hormone receptorホルモン受容体（hormone receptor）hormone receptor（ホルモン受容体）複合体に結合でき、それによって転写を調節する。特にステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）に応答する。
甲状腺受容体— 核内
甲状腺ホルモンに結合する核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）はtype 2受容体として分類される。甲状腺受容体type 2甲状腺受容体（type 2）type 2（甲状腺受容体）はホモ/ヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）を形成し、DNA反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）に直接結合する。核内に位置し、Hsp90を含まない。甲状腺ホルモンの結合により活性化される。
機序：
- まず（リガンドがない状態で）核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）はすでにDNAの応答配列response element応答配列（response element）response element（応答配列）に結合しているが、共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）タンパク質とともにある
- リガンドが細胞膜＋細胞質を通過し核内に入り、核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）に結合し活性化する→共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）の解離＋共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）タンパク質の動員
- DNA/甲状腺受容体type 2甲状腺受容体（type 2）type 2（甲状腺受容体）/共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）複合体がRNAポリメラーゼを動員し、DNAをmRNAへ転写し最終的にタンパク質を産生する→細胞機能の変化
レチノイド受容体— 核内
受容体は核内に存在する。甲状腺受容体type 2甲状腺受容体（type 2）type 2（甲状腺受容体）と基本的に同じ機能を持つが、リガンドはレチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）である。
アリール炭化水素受容体（Ah受容体、type 1）— 細胞質
アリール炭化水素受容体aryl hydrocarbon receptor (AhR)アリール炭化水素受容体（aryl hydrocarbon receptor (AhR)）aryl hydrocarbon receptor (AhR)（アリール炭化水素受容体）は生物学的応答の調節に関与するリガンド活性化型TFである。これらの受容体は塩基性ヘリックス-ループ-ヘリックスTFファミリーのメンバーである。
AhRはダイオキシン様化合物（発癌性産物——煙）やベンゾ[a]ピレン（ハロゲン化芳香族aromatic芳香族（aromatic）aromatic（芳香族）炭化水素hydrocarbons炭化水素（hydrocarbons）hydrocarbons（炭化水素））など複数の外因性リガンドに結合する。
AhRはN末端にbHLHを持つ。塩基性領域は受容体のDNAへの結合に関与し、HLH領域H-zoneH領域（H-zone）H-zone（H領域）はタンパク質-タンパク質相互作用を促進する。AhRは細胞質に固定されHsp90を含む——type 1核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）と同様である。
機序：
- まず（リガンドがない状態で）AhRは不活性でHsp90に結合している
- リガンド（芳香族aromatic芳香族（aromatic）aromatic（芳香族）化学物質chemical substance化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質））が細胞内に入りAhRに結合する→Hsp90の解離＋受容体の活性化
- AhRはその後核への転位＋ARNT（AhR核内転座因子）との二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化）を起こす→遺伝子転写の変化
- DNAの応答配列response element応答配列（response element）response element（応答配列）に結合する→転写を誘導する（例：細胞の適切な機能に必要な酵素/分子）
⭐ 意義： AhRは異物代謝酵素xenobiotic-metabolizing enzymes異物代謝酵素（xenobiotic-metabolizing enzymes）xenobiotic-metabolizing enzymes（異物代謝酵素）を調節することが示されている。異物とは、生物学的に活性を持つが生体内in vivo生体内（in vivo）in vivo（生体内）で自然に産生されない、あるいは通常存在しない外来化学物質chemical substance化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質）（医薬品、毒物、汚染物質）を指す。XRE——AhRに結合するDNA応答配列response element応答配列（response element）response element（応答配列）——は異物の代謝を担う。
まとめ
- 核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）は5ドメイン構造domain structureドメイン構造（domain structure）domain structure（ドメイン構造）（N末端調節ドメイン・DNA結合ドメイン・ヒンジ領域hinge regionヒンジ領域（hinge region）hinge region（ヒンジ領域）・リガンド結合ドメインligand-binding domainリガンド結合ドメイン（ligand-binding domain）ligand-binding domain（リガンド結合ドメイン）・C末端ドメイン）を持つリガンド活性化型TFであり、リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）が共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）/共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）の動員バランスを変えることで転写を調節する。
- Type 1受容体（ステロイド受容体type 1ステロイド受容体（type 1）type 1（ステロイド受容体）、AhR）は細胞質でHsp90に結合した状態でリガンドを待ち、活性化後にホモ二量体homodimerホモ二量体（homodimer）homodimer（ホモ二量体）化して核へ転位する。Type 2受容体（甲状腺受容体type 2甲状腺受容体（type 2）type 2（甲状腺受容体）、RAR、VDR）はあらかじめDNAに結合しており、リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）により共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）から共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）への交換が起こる。
- AhRはbHLH型TFであり、ダイオキシン様化合物などの外因性リガンドに応答してARNTと二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化）し、異物代謝酵素xenobiotic-metabolizing enzymes異物代謝酵素（xenobiotic-metabolizing enzymes）xenobiotic-metabolizing enzymes（異物代謝酵素）の発現をXREを介して誘導する。