プロテオスタシスの定義；細胞内タンパク質分解の種類

🧠 プロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）は「合成→フォールディング→分解」という一連のタンパク質の一生を統合的に管理するネットワークである。 分解経路そのものも「限定分解limited proteolysis限定分解（limited proteolysis）limited proteolysis（限定分解）（1回だけ切ってタンパク質を活性化/局在決定する不可逆的修飾）」と「完全分解complete degradation完全分解（complete degradation）complete degradation（完全分解）（不要になったタンパク質を跡形もなく消す）」に分かれ、さらに完全分解complete degradation完全分解（complete degradation）complete degradation（完全分解）は「リソソーム（何でも屋、非選択的）」と「ユビキチン-プロテアソーム系ubiquitin-proteasome systemユビキチン-プロテアソーム系（ubiquitin-proteasome system）ubiquitin-proteasome system（ユビキチン-プロテアソーム系）（標識に基づく厳密な選択的分解）」という全く異なる2つの実行部隊を持つ。

プロテオスタシスとは

プロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）はタンパク質恒常性protein homeostasisタンパク質恒常性（protein homeostasis）protein homeostasis（タンパク質恒常性）を指し、細胞内のタンパク質を調節し、細胞プロテオームproteomeプロテオーム（proteome）proteome（プロテオーム）（proteome、ゲノムが発現する全タンパク質の集合）と生物自体の健全性を維持する過程である。正常なプロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）は合成・フォールディング・輸送・凝集・正常な分解という多くの因子のバランスによる。これらのいずれかが乱れると（変異、老化、細胞ストレス、傷害により）様々な疾患が生じうる。

プロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）ネットワーク： 細胞内外でのタンパク質の生成・フォールディング・輸送・代謝回転turnover代謝回転（turnover）turnover（代謝回転）を制御・支援する機構（タンパク質群）の統合的な組織。

プロテオスタシスを保証する機構

1) 調節された翻訳

• リボソームを用いた新規ペプチド鎖の合成は非常に緩やかであり、まれなコドンに出会うとリボソームが停止することさえある
• これらの一時停止は、後続のドメインが産生される前に個々のタンパク質ドメインが折りたたまれる機会を提供する→多ドメインタンパク質の正しいフォールディングを促進する

2) シャペロンchaperoneシャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン）支援によるタンパク質フォールディングprotein foldingタンパク質フォールディング（protein folding）protein folding（タンパク質フォールディング）

• プロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）を維持するため、細胞は分子シャペロンmolecular chaperone分子シャペロン（molecular chaperone）molecular chaperone（分子シャペロン）を用いる——これはタンパク質の組み立ても助ける
• シャペロンchaperoneシャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン）は成長中のペプチド鎖に露出した疎水性アミノ酸のセグメントを認識し、望ましい折りたたみ状態に至る相互作用の適切な形成を促進する
• シャペロニンchaperoninシャペロニン（chaperonin）chaperonin（シャペロニン）（特殊なシャペロンchaperoneシャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン）のクラス）はペプチド鎖を周期的にカプセル化することで天然状態native state天然状態（native state）native state（天然状態）へのフォールディングを促進する。全てのシャペロニンchaperoninシャペロニン（chaperonin）chaperonin（シャペロニン）は開状態・閉状態を示し、この間をサイクルする——このサイクリングcyclingサイクリング（cycling）cycling（サイクリング）過程は望ましくない相互作用を回避するのに役立ち、フォールディング中に重要である

3) タンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）経路

• プロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）におけるタンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）は、細胞全体のタンパク質レベルを減少させる必要があることを細胞シグナルcell signaling細胞シグナル（cell signaling）cell signaling（細胞シグナル）が示すときに起こる
• プロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）的分解の標的となる複数の基質：非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）タンパク質、誤フォールディング/未フォールディングタンパク質、凝集タンパク質（アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド））、細胞機能の遂行にもはや不要なタンパク質

これらの各機構をタンパク質の需要に応じて調整することが、正しく折りたたまれたプロテオームproteomeプロテオーム（proteome）proteome（プロテオーム）に依存する全ての細胞機能を維持するために不可欠である。

タンパク質分解

タンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）とは、ペプチド結合の加水分解的切断によりタンパク質をより小さなポリペプチドとアミノ酸へ分解することである。プロテアーゼがこの種の分解の典型的な触媒である——タンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）自体は非常に緩やかであるため（温度・pHの変化など他の恒常性効果によっても起こりうる）。

細胞内タンパク質分解

細胞内タンパク質分解intracellular protein degradation細胞内タンパク質分解（intracellular protein degradation）intracellular protein degradation（細胞内タンパク質分解）は、タンパク質がアミノ酸へ分解される機構である。この機構により①損傷/異常タンパク質の除去とその蓄積の防止、②もはや不要な酵素/調節タンパク質を除去する細胞過程の調節（＝不活性化）が可能になる。アミノ酸はその後タンパク質合成に再利用されうる→リサイクリングrecyclingリサイクリング（recycling）recycling（リサイクリング）。

分解には2種類ある：①限定分解limited proteolysis限定分解（limited proteolysis）limited proteolysis（限定分解）、②完全分解complete degradation完全分解（complete degradation）complete degradation（完全分解）。

1. 限定分解

限定分解limited proteolysis限定分解（limited proteolysis）limited proteolysis（限定分解）とは、タンパク質合成における翻訳後post-translational翻訳後（post-translational）post-translational（翻訳後）にポリペプチドの分解が起こること＝翻訳後修飾post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾）（不可逆的）である。

a) N末端メチオニンの除去

• 開始メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）はタンパク質の翻訳中に除去されうる
• 原核・真核生物いずれでも、このN末端はN末端則（N-end rule、タンパク質のN末端残基の認識を通じたタンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）速度則）に従いタンパク質の半減期を決定しうる

b) シグナル配列の除去

• タンパク質上のN末端シグナルペプチドは、そのタンパク質がどこで活性を持つかを決定する＝シグナルが最終的な行き先を決める
• このシグナルペプチドは、膜を通過した輸送後にタンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）により除去される

c) 前駆体タンパク質の切断

• 前駆体の形で合成されるタンパク質は、最終的な活性構造を形成するために切断される
• 例：プロテアーゼは不活性型inactive form不活性型（inactive form）inactive form（不活性型）で合成される——これにより細胞内で安全に貯蔵され、必要時に放出される準備が整う。これは正しい場所でのみ活性化されることを保証するためであり、不適切な活性化は生物にとって非常に破壊的でありうる

→ タンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）は、タンパク質を活性化/不活性化することで生物学的過程を調節する手段でありうる。

2. 完全分解

完全分解complete degradation完全分解（complete degradation）complete degradation（完全分解）とは、タンパク質全体が複数の部位で分解されることであり、①非機能化した、②細胞周期を完了した、③もはや不要になった、のいずれかの理由による。2通りの方法で達成されうる：

1) リソソームでのタンパク質分解

リソソームはペプチドだけでなく他の生体分子も分解できる酵素を含む——これは内部の低pH（4〜4.5）による。オートファジー-リソソーム経路は非選択的過程だが、飢餓状態starvation飢餓状態（starvation）starvation（飢餓状態）では選択的になりうる——その際タンパク質は選択的に分解される。リソソームは多数のプロテアーゼ（カテプシンcathepsinカテプシン（cathepsin）cathepsin（カテプシン）等の加水分解酵素Hydrolase加水分解酵素（Hydrolase）Hydrolase（加水分解酵素））を含む（32-types-mechanism-and-role-of-autophagy参照）。

2) ユビキチン媒介性タンパク質分解

全ての生細胞に共通する必須の生物学的機構はユビキチン-プロテアソーム経路ubiquitin-proteasome pathway, UPPプロテアソーム経路（ubiquitin-proteasome pathway, UPP）ubiquitin-proteasome pathway, UPP（プロテアソーム経路）である。認識・タグ付け・分解のための輸送を担う。欠陥がある、または除去が必要なタンパク質のみが分解されるべきである。

これらのタンパク質はユビキチン（Ub）と呼ばれる76アミノ酸長のポリペプチド鎖で標識される。この「ポリユビキチン尾部」がタンパク質をプロテアソームでの破壊の標的とする。

Ub分子は標的タンパク質のリジン残基に蓄積する。Ub尾部は、Ubのカルボキシル末端carboxyl terminus (C-terminus)カルボキシル末端（carboxyl terminus (C-terminus)）carboxyl terminus (C-terminus)（カルボキシル末端）と標的タンパク質のリジンのアミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）との間の非α-ペプチド（イソペプチド）結合により付加される。

⭐ 注意：ユビキチンは細胞質タンパク質をプロテアソームでの分解のために標識する。

ユビキチン化過程：3つの明確な段階（ユビキチンカスケード）

3つの酵素が関与する：

flowchart TD
  A["E1がATP依存性にユビキチンを活性化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thioester bond'>チオエステル結合</span>）"] --> B["E2がE1からユビキチンを受け取る（結合）"]
  B --> C["E3（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin ligase'>ユビキチンリガーゼ</span>）が標的タンパク質のリジンとユビキチンC末端間にイソペプチド結合を形成（連結）"]
  C --> D["ポリユビキチン鎖が形成される"]
  D --> E["標的タンパク質がプロテアソームへ運ばれる"]
  E --> F["ユビキチンは放出・再利用され、標的タンパク質は分解される"]

イソペプチド結合＝α-アミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）ではなく側鎖アミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）をカルボキシル基carboxyl groupカルボキシル基（carboxyl group）carboxyl group（カルボキシル基）へ連結する結合。

→ タンパク質がユビキチンタグに結合されると、プロテアソームへ標的化される。その後ユビキチンは放出・再利用され、標的タンパク質は分解される（31-structure-and-function-of-the-proteasome-role-of-immune-proteasome-and-tap参照）。

まとめ

• プロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）は合成・フォールディング（シャペロンchaperoneシャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン）支援）・分解のバランスによって細胞プロテオームproteomeプロテオーム（proteome）proteome（プロテオーム）の健全性を維持するネットワークであり、いずれかの破綻が疾患を引き起こしうる。
• タンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）は限定分解limited proteolysis限定分解（limited proteolysis）limited proteolysis（限定分解）（翻訳後修飾post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾）、N末端除去・シグナル配列signal sequenceシグナル配列（signal sequence）signal sequence（シグナル配列）除去・前駆体切断による不可逆的な活性化/局在決定）と完全分解complete degradation完全分解（complete degradation）complete degradation（完全分解）（タンパク質全体の消去）に分かれる。
• 完全分解complete degradation完全分解（complete degradation）complete degradation（完全分解）はリソソーム経路（非選択的、飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）時に選択的）とユビキチン-プロテアソーム経路ubiquitin-proteasome pathway, UPPプロテアソーム経路（ubiquitin-proteasome pathway, UPP）ubiquitin-proteasome pathway, UPP（プロテアソーム経路）（E1活性化→E2結合→E3リガーゼligaseリガーゼ（ligase）ligase（リガーゼ）によるイソペプチド結合形成という3段階のカスケードで標的を厳密に選別）の2つの独立した実行系を持つ。