Molecular Cell Biology · 31

プロテアソームの構造と機能；免疫プロテアソームとTAPの役割（EM学生のみ）

Structure and function of the proteasome; role of immune-proteasome and TAP (only for EM-students)

🧠 プロテアソームは「20Sコア（分解の実行部隊）＋19Sキャップ（認識・展開・搬入の門番）」という構成の樽型分解装置である。 免疫刺激下ではこの同じ骨格が触媒サブユニットとキャップを部分的に入れ替えることで「免疫プロテアソームimmunoproteasome免疫プロテアソーム（immunoproteasome）immunoproteasome（免疫プロテアソーム）」へ変換され、ウイルス由来ペプチドをMHCクラスI提示に適したサイズへ加工する専用機械となる——TAPはこの分解産物を細胞質からER内腔へ運ぶ「橋渡し役」として、細胞内分解系と免疫系を直結させている。

プロテアソーム

プロテアソームは真核生物内（細胞質＋核に位置する）のタンパク質複合体で、タンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）（ペプチド結合の加水分解）により不要/損傷したタンパク質を分解する役割を担う。ユビキチンタグはプロテアソームでの破壊のためにタンパク質を標識する識別特徴として機能する（30-definition-of-proteostasis-types-of-intracellular-protein-degradation参照）。

構造

プロテアソームは約60個のタンパク質サブユニットから構成される
各プロテアソームは、タンパク質分解酵素Proteolytic enzymeタンパク質分解酵素（Proteolytic enzyme）Proteolytic enzyme（タンパク質分解酵素）の活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）を持つ複数のタンパク質サブユニットから形成された中心の中空円筒状コア粒子（20Sコア）からなる
円筒の両端は、6サブユニットのタンパク質環を含み調節粒子として機能する19Sキャップ複合体からなる
キャップにはユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）されたタンパク質を保持しプロテアソームコアへ引き込み始めるためのユビキチン受容体、およびタンパク質からユビキチンを切断するユビキチン加水分解酵素Hydrolase加水分解酵素（Hydrolase）Hydrolase（加水分解酵素）が含まれる——ユビキチン分子はその後細胞内でリサイクルされる
キャップはATPを加水分解し、タンパク質基質を巻き戻し（unfold）てプロテアソームの触媒コア内部の腔へ選択的に転送するために必要なエネルギーを供給できる
20Sプロテアソーム触媒コアは7個のβサブユニットからなる2つの内側の環と、7個のαサブユニットからなる2つの外側の環からなる
各βサブユニット環は疎水性・酸性・塩基性残基でペプチド結合を切断できる：

βサブユニット	型	切断する残基
β1	カスパーゼ様caspase-likeカスパーゼ様（caspase-like）caspase-like（カスパーゼ様）	負電荷残基negatively charged residue負電荷残基（negatively charged residue）negatively charged residue（負電荷残基）（Asp、Glu）
β2	トリプシン様trypsin-likeトリプシン様（trypsin-like）trypsin-like（トリプシン様）	正電荷残基positively charged residue正電荷残基（positively charged residue）positively charged residue（正電荷残基）（Arg、Lys）
β3	キモトリプシン様chymotrypsin-likeキモトリプシン様（chymotrypsin-like）chymotrypsin-like（キモトリプシン様）	疎水性残基hydrophobic residue疎水性残基（hydrophobic residue）hydrophobic residue（疎水性残基）（Phe、Tyr）

免疫プロテアソーム

（構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）プロテアソームと同様の構造）免疫プロテアソームimmunoproteasome免疫プロテアソーム（immunoproteasome）immunoproteasome（免疫プロテアソーム）は構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）プロテアソームに由来する高効率のタンパク質分解proteolysisタンパク質分解（proteolysis）proteolysis（タンパク質分解）機構であり、免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）に豊富に発現する。多くの細胞では酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）と炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）が免疫プロテアソームimmunoproteasome免疫プロテアソーム（immunoproteasome）immunoproteasome（免疫プロテアソーム）産生増加の刺激因子となる。細胞内タンパク質（例：ウイルス由来のもの）を小さなペプチドへ分解する点で免疫系において重要な役割を果たす。

免疫刺激に応じた変換：

触媒サブユニットの変化：タンパク質処理パターンの変化
19Sキャップ→11S PA28キャップ/リッドへの変化（ATP非依存性）

プロテアソーム阻害薬

プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）はプロテアソームの作用を遮断する薬剤で、タンパク質の分解を防ぐ（例：アポトーシス促進因子→プログラム細胞死の活性化）。

プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）は特に癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）で用いられる。ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）はプロテアソームを阻害する抗癌薬であり、癌細胞を殺すタンパク質が速やかに分解されず蓄積するようにする。それらは蓄積してこれらの癌細胞の細胞死を引き起こす。

⭐ 例：多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）——抗体産生細胞の異常増殖。これらの細胞は高レベルの毒性タンパク質を産生しプロテアソームにより分解されるが、阻害により分解が起こらなくなる→骨髄腫細胞myeloma cell骨髄腫細胞（myeloma cell）myeloma cell（骨髄腫細胞）が死滅する。

TAP複合体

TAP複合体は、抗原プロセシング関連トランスポーターtransporters associated with antigen processing, TAP抗原プロセシング関連トランスポーター（transporters associated with antigen processing, TAP）transporters associated with antigen processing, TAP（抗原プロセシング関連トランスポーター）によって形成される複合体である。細胞質由来cytosol-derived細胞質由来（cytosol-derived）cytosol-derived（細胞質由来）のペプチドをERへ送達し、そこでMHCクラスI分子MHC class I moleculeMHCクラスI分子（MHC class I molecule）MHC class I molecule（MHCクラスI分子）（主要組織適合遺伝子複合体major histocompatibility complex (MHC)主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex (MHC)）major histocompatibility complex (MHC)（主要組織適合遺伝子複合体）、major histocompatibility complex）と結合する。TAP媒介性ペプチド輸送は多段階過程である。

flowchart TD
  A["タンパク質が細胞質でプロテアソームにより分解→小ペプチド生成"] --> B["ペプチドがERの細胞質側でTAP複合体に認識される"]
  B --> C["ATP結合・加水分解のサイクルによりペプチドがER内腔へ転位"]
  C --> D["ER内で新規合成<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MHC class I molecule'>MHCクラスI分子</span>が「<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peptide-loading complex'>ペプチド装填複合体</span>」の一部として存在"]
  D --> E["ペプチド装填後、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational change'>構造変化</span>により装填済み<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MHC class I molecule'>MHCクラスI分子</span>が複合体から解放"]
  E --> F["MHC複合体が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Golgi apparatus'>ゴルジ体</span>を通過し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma membrane'>形質膜</span>へ移動"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma membrane'>形質膜</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span>に認識され、ウイルス由来ペプチドなら細胞を殺す"]

タンパク質は細胞質でプロテアソームにより分解される→小さなペプチドを生成
ペプチドはERの細胞質側でTAP複合体に認識され、ATP結合・加水分解を誘導するサイクルにより、ER内腔へ転位される
ER内では、新規合成されたクラスI MHC分子が「ペプチド装填複合体peptide-loading complexペプチド装填複合体（peptide-loading complex）peptide-loading complex（ペプチド装填複合体）」と呼ばれる複合体の一部となる。ペプチド装填が起こると、構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）により装填済みクラスI MHC分子が複合体から解放される
MHC複合体はその後ゴルジ体Golgi apparatusゴルジ体（Golgi apparatus）Golgi apparatus（ゴルジ体）を通過し形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）へ向かう
形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）において、MHC複合体は細胞傷害性Tリンパ球により認識される。ペプチドがウイルス由来であれば、これらは細胞を殺す

まとめ

プロテアソームは20Sコア（α環×2＋β環×2、β1/β2/β3の異なる切断特異性）と19Sキャップ（ユビキチン受容体・加水分解酵素Hydrolase加水分解酵素（Hydrolase）Hydrolase（加水分解酵素）、ATP依存性巻き戻し）からなる約60サブユニットの複合体であり、ユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）タンパク質を分解する。
免疫プロテアソームimmunoproteasome免疫プロテアソーム（immunoproteasome）immunoproteasome（免疫プロテアソーム）は酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）・炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）に応じて触媒サブユニットと19S→11S PA28キャップを変化させ、ウイルス由来タンパク質の効率的な分解に特化する。
プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）（ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）等）はアポトーシス促進因子の蓄積を介して癌細胞死を誘導し、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）などの治療に応用される。
TAP複合体はプロテアソーム分解産物（ペプチド）を細胞質からER内腔へ輸送し、MHCクラスI分子MHC class I moleculeMHCクラスI分子（MHC class I molecule）MHC class I molecule（MHCクラスI分子）への装填を経て細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）による抗原提示・認識を可能にする。