Molecular Cell Biology · 39
シグナル伝達におけるGTP結合タンパク質の種類と機能
Types and functions of GTP-binding proteins in signaling
🧠 GTP結合タンパク質は「GTPを持てばON、GDPを持てばOFF」という単純な二状態スイッチであり、この1つの原理が三量体G-タンパク質（GPCR直下）と単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）G-タンパク質（Rasファミリー）の両方を貫く。 違いは活性化・不活性化を誰が触媒するか——三量体はGPCR自身がGEFとして働きαサブユニットが自らGTPを加水分解するが、単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）は専用の助っ人（GEFが活性化、GAPが不活性化を促進）を必要とする、という「制御の外部委託」の違いに帰着する。
Gタンパク質とは
GTP結合タンパク質は、細胞内で分子スイッチmolecular switch分子スイッチ（molecular switch）molecular switch（分子スイッチ）として働くタンパク質のファミリーであり、細胞外の刺激から細胞内部へシグナルを伝達することに関与する。GTP結合タンパク質には2つの主要なクラスがある：単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）（低分子）G-タンパク質と三量体（高分子）G-タンパク質である。
G-タンパク質の活性化/不活性化の一般原理
単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）・三量体いずれのG-タンパク質にも共通する一般概念：
- 活性状態active state活性状態（active state）active state（活性状態）： GTPに結合している。標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）に影響を与えられる → 活性化： GDPがGTPに交換される
- 不活性状態inactive state不活性状態（inactive state）inactive state（不活性状態）： GDPに結合している。標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）に影響を与えられない → 不活性化： GTPがGDP+Piに加水分解される
三量体G-タンパク質
- 細胞の形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）に固定されており、7TM型のGタンパク質共役受容体（GPCR、38-classification-and-function-of-membrane-receptors参照）により活性化される
- 3つのサブユニット：α、β、γから構成される
- リガンドが存在しない場合、G-タンパク質は不活性→αサブユニットにGDPが結合した三量体複合体を形成する
- 細胞外リガンドがGPCRに結合する→G-タンパク質にコンフォメーション変化conformational changeコンフォメーション変化（conformational change）conformational change（コンフォメーション変化）を誘導→GDPの放出→αサブユニットが三量体複合体から解離しGTPに結合する→α-GTP複合体とβγ二量体が生じる
- α-GTP複合体とβγ二量体はいずれも異なるシグナル伝達カスケードやエフェクタータンパク質を活性化できる。αサブユニットは内在性integral内在性（integral）integral（内在性）GTPase活性を持ち、これが結合したGTPをGDP+Piへ加水分解するまで活性が続く→その後サブユニットが再会合する
異なるG-タンパク質αサブユニットの働き
| αサブユニット | 機能 |
|---|---|
| Gs（刺激性） | アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）を活性化し、ATPからcAMPを産生する。cAMPは第二メッセンジャーsecond messenger第二メッセンジャー（second messenger）second messenger（第二メッセンジャー）として働きPKAを活性化し、下流標的をリン酸化する（41-camp-signaling-pathway-regulation-of-gene-expression-by-camp参照） |
| Gi（抑制性） | アデニリルシクラーゼadenylyl cyclaseアデニリルシクラーゼ（adenylyl cyclase）adenylyl cyclase（アデニリルシクラーゼ）を阻害し、cAMPレベルを低下させる。cAMPはAMPホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE)ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ）によりAMPへ分解される |
| Gq | ホスホリパーゼCphospholipase CホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC）（PLC）酵素を活性化し、ホスホイノシトール-4,5-ビスリン酸bisphosphateビスリン酸（bisphosphate）bisphosphate（ビスリン酸）をイノシトール-1,4,5-トリスリン酸（IP3）とジアシルグリセロールdiacylglycerol (DAG)ジアシルグリセロール（diacylglycerol (DAG)）diacylglycerol (DAG)（ジアシルグリセロール）へ切断する。このイノシトールリン脂質依存性phospholipid-dependentリン脂質依存性（phospholipid-dependent）phospholipid-dependent（リン脂質依存性）経路は多くのホルモンのシグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）として用いられる（42-phosphatidylinositol-signaling-pathways参照） |
| Gt（＝トランスデューシンtransducinトランスデューシン（transducin）transducin（トランスデューシン）） | 光受容細胞（桿体rod桿体（rod）rod（桿体）・錐体）中のホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE)ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ）を活性化し、cGMPをGMPへ分解する。光伝達（光を電気信号PSP, postsynaptic potential電気信号（PSP, postsynaptic potential）PSP, postsynaptic potential（電気信号）へ変換）に重要である |
💡 Gs/Gi/Gq/Gtという4つのαサブユニットは、同じ「GPCR→三量体G-タンパク質」という枠組みを使いながら、下流にどの酵素（アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）、PLC、ホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE)ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ））を接続するかによって全く異なる細胞応答（cAMP上昇/低下、IP3・DAG産生、cGMP分解）を生み出す——これがGPCRシグナルの多様性の源泉である。
単量体G-タンパク質
- 「低分子GTPase（small GTPases）」とも呼ばれ、RasスーパーファミリーGTPaseに属する
- 単一のポリペプチド鎖から構成される
- 三量体G-タンパク質と同様にGTPとGDPに結合し、シグナル伝達に関与する
- GDPからGTPへの交換により活性化され、これはグアニンヌクレオチド交換因子guanine nucleotide exchange factor (GEF)グアニンヌクレオチド交換因子（guanine nucleotide exchange factor (GEF)）guanine nucleotide exchange factor (GEF)（グアニンヌクレオチド交換因子）により媒介される
- 低分子GTPaseは内在性integral内在性（integral）integral（内在性）GTPase活性が非常に低いため、GTPase活性化タンパク質によりその活性が増強される——GAPは低分子GTPaseを不活性化する
⚠️ 名称が直感に反する点に注意： GAP（GTPase Activating Protein）は「GTPase活性（＝GTP加水分解）を活性化」することで、結果的にタンパク質そのものは不活性化（GTP→GDP化）する。「活性化因子」という名前と「不活性化を促す」という機能が逆転しているように見えるため、混同しやすい。
Rasは成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）とSOS（GEFの一種）によっても活性化されうる（40-activation-mechanisms-of-serine-threonine-protein-kinases-with-examplesのRafの項参照——Raf自身もRasの下流で活性化される小分子G-タンパク質である）。
flowchart TD
A["不活性：GDP結合状態"] -->|"GEFによる交換"| B["活性：GTP結合状態"]
B -->|"エフェクターを活性化"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>伝達"]
B -->|"GAPが促進するGTP加水分解"| Aまとめ
- GTP結合タンパク質は分子スイッチmolecular switch分子スイッチ（molecular switch）molecular switch（分子スイッチ）であり、GTP結合＝活性状態active state活性状態（active state）active state（活性状態）、GDP結合＝不活性状態inactive state不活性状態（inactive state）inactive state（不活性状態）という共通原理で機能する。
- 三量体G-タンパク質（α・β・γ）はGPCRにより活性化され、Gs（アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）活性化）、Gi（同抑制）、Gq（PLC活性化）、Gt（光受容体photoreceptor光受容体（photoreceptor）photoreceptor（光受容体）ホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE)ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ）活性化）といったαサブユニットの違いにより多様な下流シグナルdownstream signal下流シグナル（downstream signal）downstream signal（下流シグナル）を生む。
- 単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）G-タンパク質（Rasスーパーファミリー）はGEFにより活性化されGAPにより不活性化が促進される単一ポリペプチドのGTPaseであり、成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）シグナル（Ras-Raf-MAPK経路など）の中核を担う。