ホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路

🧠 膜のリン脂質PIP2は、ホスホリパーゼCphospholipase CホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC）という1つのハサミで切られた瞬間に「水溶性の使者IP3」と「膜に残る使者DAG」という性質の異なる2つの第二メッセンジャーsecond messenger第二メッセンジャー（second messenger）second messenger（第二メッセンジャー）へ分裂する。 IP3はERへ飛んでCa²⁺の放出扉を開け、DAGは膜にとどまりCa²⁺と協力してPKCを呼び寄せる——1つの脂質切断が、水溶性シグナルと脂溶性シグナルという2つの独立した経路を同時に起動する点がこの系の核心である。もう一方の柱であるPI3-キナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）は、PIP2を切るのではなくリン酸を「足す」ことで別の脂質メッセンジャーを作り、PKB(Akt)を介した生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）へつながる——がん抑制遺伝子PTENはこの逆反応を担う。

リン脂質の構造

形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）には構造的役割以上の機能を持つリン脂質が含まれる。リン脂質は両親媒性amphipathic両親媒性（amphipathic）amphipathic（両親媒性）であり、疎水性領域と親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性）領域の両方を持つ：

• 親水性頭部hydrophilic head親水性頭部（hydrophilic head）hydrophilic head（親水性頭部）： グリセロールが負に帯電したリン酸基phosphate groupリン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基）にリン酸エステル結合ester bondエステル結合（ester bond）ester bond（エステル結合）で結合したもの。グリセロールは3つの炭素からなり、各炭素は1つのヒドロキシル基hydroxyl groupヒドロキシル基（hydroxyl group）hydroxyl group（ヒドロキシル基）（-OH）を持ち、これがリン酸と尾部の2本の脂肪酸鎖に結合する
• 疎水性尾部hydrophobic tail疎水性尾部（hydrophobic tail）hydrophobic tail（疎水性尾部）： グリセロールにエステル結合ester bondエステル結合（ester bond）ester bond（エステル結合）で結合した2本の脂肪酸鎖

ホスホリパーゼ

グリセロールとR基（リン酸・脂肪酸）の間のエステル結合ester bondエステル結合（ester bond）ester bond（エステル結合）は、異なるホスホリパーゼphospholipaseホスホリパーゼ（phospholipase）phospholipase（ホスホリパーゼ）による切断の標的となる。したがってホスホリパーゼphospholipaseホスホリパーゼ（phospholipase）phospholipase（ホスホリパーゼ）とは、リン脂質を脂肪酸とリン脂質へ加水分解する酵素である。異なるホスホリパーゼphospholipaseホスホリパーゼ（phospholipase）phospholipase（ホスホリパーゼ）が存在する：

ホスホリパーゼC（PLC）

ヒト（動物）のホスホリパーゼCphospholipase CホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC）（PLC）は、イノシトールがリン酸基phosphate groupリン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基）に結合したリン脂質であるホスファチジルイノシトールphosphatidylinositolホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）phosphatidylinositol（ホスファチジルイノシトール）4,5-ビスリン酸bisphosphateビスリン酸（bisphosphate）bisphosphate（ビスリン酸）に特異的である。活性化されたホスホリパーゼCphospholipase CホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC）はPIP2を切断し、2つの第二メッセンジャーsecond messenger第二メッセンジャー（second messenger）second messenger（第二メッセンジャー）——ジアシルグリセロールdiacylglycerol (DAG)ジアシルグリセロール（diacylglycerol (DAG)）diacylglycerol (DAG)（ジアシルグリセロール）とイノシトール三リン酸（IP3）——を生成する。

ホスホリパーゼCphospholipase CホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC）は酵素のファミリーである：

• PLCβ：G-タンパク質相互作用ドメインを含み、Gqにより活性化される（39-types-and-functions-of-gtp-binding-proteins-in-signaling参照）
• PLCδ：シグナルの増幅機能を持つ
• PLCγ：SH2ドメインとSH3ドメインを含み、受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ）（例：インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体））により活性化されうる

IP3シグナル伝達経路

前述の通り、PLCはGq G-タンパク質により活性化され、PIP2からIP3とDAGを生成する。

IP3は水溶性分子であり、形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）を離れ細胞質を急速に拡散する。ERに到達すると、ER膜上のIP3依存性Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル）（IP3受容体）に結合しこれを開く。ERに蓄えられたCa²⁺が開いたチャネルを通じて放出され、細胞質のCa²⁺濃度を急速に上昇させる。

DAG（＝両親媒性amphipathic両親媒性（amphipathic）amphipathic（両親媒性）——親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性）・疎水性の両方の性質を持つ）は形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）内に埋め込まれたままであり、Ca²⁺の存在下でPKCを活性化する。PKCは2つのドメインからなる：DAGとCa²⁺のための調節ドメイン、ATPと基質のための触媒ドメインである。PKCがCa²⁺により活性化されると、形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）へ転位し、そこでホスファチジルセリンphosphatidylserineホスファチジルセリン（phosphatidylserine）phosphatidylserine（ホスファチジルセリン）残基とDAGに結合する。この活性化によりPKCはコンフォメーション変化conformational changeコンフォメーション変化（conformational change）conformational change（コンフォメーション変化）を起こし、抑制性分子を放出する。PKCは「開いて」、その触媒部位catalytic site触媒部位（catalytic site）catalytic site（触媒部位）が標的タンパク質をリン酸化できるようになる。PKCはCa²⁺シグナルが持続する限り活性を保ち、活性化後に膜から解離する（40-activation-mechanisms-of-serine-threonine-protein-kinases-with-examplesのPKCの項参照）。

flowchart TD
  A["Gqが活性化されPLCβを活性化"] --> B["PLCがPIP2を切断"]
  B --> C["IP3（水溶性）"]
  B --> D["DAG（膜に残る）"]
  C --> E["ERのIP3受容体（Ca2+チャネル）に結合"]
  E --> F["ERからCa2+放出→細胞質Ca2+濃度上昇"]
  D --> G["Ca2+存在下でPKCが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma membrane'>形質膜</span>へ転位"]
  F --> G
  G --> H["PKC活性化→標的タンパク質をリン酸化"]

PLCγは受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ）により活性化される：この機構では、酵素が基質へ導かれる（受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ）へのSH2ドメインを介した結合により、PLCγが基質であるPIP2の近くへ配置される）。

PI3-キナーゼによるシグナル伝達

• ホスホイノシチドphosphoinositideホスホイノシチド（phosphoinositide）phosphoinositide（ホスホイノシチド）3-キナーゼ（PI 3-キナーゼ）は、成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・インスリン・インテグリンintegrinインテグリン（integrin）integrin（インテグリン）シグナル伝達など様々な経路で活性化され、生存経路の一部をなす
• 主にホスファチジルイノシトールphosphatidylinositolホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）phosphatidylinositol（ホスファチジルイノシトール）3,4-ビスリン酸bisphosphateビスリン酸（bisphosphate）bisphosphate（ビスリン酸）（PI[3,4]-P2）とホスファチジルイノシトールphosphatidylinositolホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）phosphatidylinositol（ホスファチジルイノシトール）3,4,5-トリスリン酸（PI[3,4,5]-P3）を産生する
• PI 3-キナーゼにより産生された脂質産物は、PHドメインタンパク質——例えばPKB（Akt）や3-ホスホイノシチドphosphoinositideホスホイノシチド（phosphoinositide）phosphoinositide（ホスホイノシチド）依存性プロテインキナーゼprotein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ）-1（PDK1）——を形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）へ動員する

PI 3-キナーゼの3クラス（シグナル伝達に関与するのはクラスIのみ）

クラスI.Aの活性化： 自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）した受容体（チロシンキナーゼ）またはGTP結合型Rasに結合できる。両方が同時に結合すると最も強い活性化が起こる。

クラスI.Bの活性化： 受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ）（例：インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体））により活性化されうる。

PI 3-キナーゼによるエフェクター酵素の活性化

不活性型inactive form不活性型（inactive form）inactive form（不活性型）PDK1が形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）へ動員されPI 3-キナーゼによりリン酸化される→活性化されたPDK1がPKB（Akt）をリン酸化する→活性化されたPKBが放出され、その基質をリン酸化する：

• GSK3（グリコーゲン合成酵素キナーゼglycogen synthase kinase (GSK-3)グリコーゲン合成酵素キナーゼ（glycogen synthase kinase (GSK-3)）glycogen synthase kinase (GSK-3)（グリコーゲン合成酵素キナーゼ）-3）：グリコーゲン合成酵素glycogen synthaseグリコーゲン合成酵素（glycogen synthase）glycogen synthase（グリコーゲン合成酵素）を不活性化する（インスリンに応答しグルコースが高い状態での応答）
• BADタンパク質（生存経路）：BADタンパク質をリン酸化状態に保つことで、「活性型アポトーシス阻害タンパク質」と呼ばれるタンパク質を遊離させ、アポトーシスの発生を防ぐ

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体チロシンキナーゼ</span>活性化 or GTP結合Ras"] --> B["クラスI PI3-キナーゼが活性化"]
  B --> C["PI(3,4)P2 / PI(3,4,5)P3産生"]
  C --> D["PDK1が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma membrane'>形質膜</span>へ動員されリン酸化される"]
  D --> E["活性化PDK1がPKB(Akt)をリン酸化"]
  E --> F["活性化PKBがGSK3・BADをリン酸化"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthesis'>グリコーゲン合成</span>調節／アポトーシス抑制"]

PI 3-キナーゼ経路とがん

PI 3-キナーゼはプロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）によりコードされる——変異や発現増加によりオンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）となりうる遺伝子である。オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）とはがんを引き起こす可能性を持つ遺伝子を指す。

PTENはホスファターゼとして働き、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）（PTEN遺伝子）によりコードされる。この遺伝子の変異は多くのがんの発生過程における1ステップである。PTENはPI(3,4,5)-P3をPI(3,4)-P2へ脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）し、PI 3-キナーゼの作用を逆転させる。

⚠️ PTENはPI3-キナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）の「ブレーキ」役であり、その変異はブレーキの喪失＝PKB(Akt)経路の恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）を意味する。 PI3-キナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）が「アクセル（プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン））」と「ブレーキ（PTEN、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子））」の両方を持つ点は、31-structure-and-function-of-the-proteasome-role-of-immune-proteasome-and-tapや30-definition-of-proteostasis-types-of-intracellular-protein-degradationで見た制御系と同様、細胞内シグナル伝達が常に正負両方向の調節因子によって均衡を保っているという原則の一例である。

まとめ

• 膜リン脂質membrane phospholipid膜リン脂質（membrane phospholipid）membrane phospholipid（膜リン脂質）はホスホリパーゼAphospholipase AホスホリパーゼA（phospholipase A）phospholipase A（ホスホリパーゼA）1/A2/C/Dによりそれぞれ異なるエステル結合ester bondエステル結合（ester bond）ester bond（エステル結合）を切断され、ホスホリパーゼCphospholipase CホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC）（PLCβ/δ/γ）はPIP2を切断してIP3とDAGという2つの第二メッセンジャーsecond messenger第二メッセンジャー（second messenger）second messenger（第二メッセンジャー）を生成する。
• IP3は水溶性でER膜のIP3受容体を開きCa²⁺を放出させ、DAGは膜に残りCa²⁺とともにPKCを活性化する——PLCβはGqにより、PLCγは受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ）により活性化される。
• PI 3-キナーゼ（クラスI.A/I.B）は受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ）やGTP結合Rasにより活性化されPI(3,4,5)P3を産生、PDK1→PKB(Akt)を活性化しGSK3・BADを介して代謝・生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）を伝える。PI3-キナーゼはプロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）、PTENは腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）としてこの経路を正負両方向から調節する。