エンドサイトーシスとエキソサイトーシス

🧠 エンドサイトーシスとエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）は膜の「出入り」を常に釣り合わせるサイクルであり、エンドサイトーシス側は「何を取り込むか」で特異性の階段stairs; step (stepwise)階段（stairs; step (stepwise)）stairs; step (stepwise)（階段）が上がる（非特異的な飲作用pinocytosis飲作用（pinocytosis）pinocytosis（飲作用）→大型固体solid固体（solid）solid（固体）粒子専門の貪食→受容体特異的な受容体媒介性エンドサイトーシスreceptor-mediated endocytosis受容体媒介性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis）receptor-mediated endocytosis（受容体媒介性エンドサイトーシス））。 一方エキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）側は「常時流す（構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的））」か「シグナルが来るまで貯めておく（調節性regulated調節性（regulated）regulated（調節性））」かの2択であり、インスリン刺激によるGLUT4輸送はこの調節性エキソサイトーシスregulated exocytosis調節性エキソサイトーシス（regulated exocytosis）regulated exocytosis（調節性エキソサイトーシス）がRabサイクル（61-the-protein-secretory-pathway-role-of-the-rab-cycle-in-the-regulation-of参照）とPI3K-Akt経路（45-insulin-signaling参照）の両方を借用する好例である。

エンドサイトーシスとエキソサイトーシスのバランス

エンドサイトーシスとエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）の間にはバランスが存在し、エンドサイトーシスにより失われたPM（形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜））はエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）により補われる——したがって細胞のサイズ/容積に正味の変化はない＝エンドサイトーシス-エキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）サイクル。

エンドサイトーシス

エンドサイトーシスは細胞が液体、固体solid固体（solid）solid（固体）、高分子、PM構成成分などを取り込む方式である。クラスリン被覆ピットcoated pit被覆ピット（coated pit）coated pit（被覆ピット）はしばしばエンドサイトーシス経路の一部である（PMの2%を占める）。

3種類の異なるエンドサイトーシスがある：

飲作用

「細胞の飲水」または溶解物質の摂取。大部分の細胞型で生じるため、あまり特異的ではない。細胞が内側へ折れ込み（陥入し）、目的の物質を含む液体を取り込む。PM直下の細胞皮質cell cortex細胞皮質（cell cortex）cell cortex（細胞皮質）内の細胞骨格（特にアクチン）が再編成されPMを折り込み小胞形成を引き起こす。飲作用pinocytosis飲作用（pinocytosis）pinocytosis（飲作用）はクラスリン媒介性でもありうる——この場合クラスリン被覆ピットcoated pit被覆ピット（coated pit）coated pit（被覆ピット）が小胞の折り込みを媒介する。

貪食作用

大きな（固体solid固体（solid）solid（固体）の）粒子はファゴソームによって取り込まれる。マクロファージや好中球のような特殊化specialization特殊化（specialization）specialization（特殊化）した細胞が貪食性であり、免疫応答として機能する——微生物やアポトーシス細胞を「食べる」ことで炎症や疾患を抑制できる。

• 微生物やアポトーシス細胞は貪食細胞phagocytes貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞）の細胞膜内の特異的受容体によって認識される→食べられるべき細胞のリガンド（例：ホスファチジルセリンphosphatidylserineホスファチジルセリン（phosphatidylserine）phosphatidylserine（ホスファチジルセリン））を認識できる
• 認識後、貪食細胞phagocytes貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞）内でアクチン繊維actin filamentsアクチン繊維（actin filaments）actin filaments（アクチン繊維）が再編成され、細胞膜が成長・突出して食べられる粒子/細胞を取り囲む＝仮足pseudopodia仮足（pseudopodia）pseudopodia（仮足）の形成（基本的に細胞の「腕」）
• ファゴソームはその後くびれ切れて細胞内空間に入り、リソソームと融合する→ファゴリソソームphagolysosomeファゴリソソーム（phagolysosome）phagolysosome（ファゴリソソーム）、そこで加水分解酵素Hydrolase加水分解酵素（Hydrolase）Hydrolase（加水分解酵素）が取り込まれた物質を分解する
• 貪食された物質の消化後、消化不能な物質を含む残余小体residual body残余小体（residual body）residual body（残余小体）の形成が起こる
• 消化不能な物質は細胞に取り込まれるか、廃棄物として排出される（エキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス））

受容体媒介性エンドサイトーシス

高分子を取り込む最も特異的な方式であり、調節も可能である。クラスリン被覆ピットcoated pit被覆ピット（coated pit）coated pit（被覆ピット）と小胞は細胞外液extracellular fluid, ECF細胞外液（extracellular fluid, ECF）extracellular fluid, ECF（細胞外液）からの特異的高分子の取り込みに効率的な経路を提供する。

高分子は膜貫通受容体に結合し、これらの受容体は被覆ピットcoated pit被覆ピット（coated pit）coated pit（被覆ピット）に蓄積する→受容体-高分子複合体macromolecular complex高分子複合体（macromolecular complex）macromolecular complex（高分子複合体）としてクラスリン被覆小胞Clathrin-coated vesiclesクラスリン被覆小胞（Clathrin-coated vesicles）Clathrin-coated vesicles（クラスリン被覆小胞）内で細胞に入ることができる。

例：LDL受容体によるLDL（コレステロール）の取り込み

• 細胞がコレステロールを必要とすると、より多くのLDL受容体が合成される
• 受容体はPMへ輸送され、そこでPMのクラスリン被覆領域へ拡散する

→ この機構は特定のリガンドの取り込みの効率を100倍以上に高める選択的濃縮機構を作り出す（ECM中に少量しか存在しないリガンドでも大量の取り込みを可能にする）。

多くの受容体が受容体媒介性エンドサイトーシスreceptor-mediated endocytosis受容体媒介性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis）receptor-mediated endocytosis（受容体媒介性エンドサイトーシス）に参加することが知られており、いずれも細胞質側の尾部にあるシグナルを介してクラスリン依存性の内在化internalization内在化（internalization）internalization（内在化）を利用する——これがクラスリン被覆ピットcoated pit被覆ピット（coated pit）coated pit（被覆ピット）内のアダプタータンパク質adaptor proteinアダプタータンパク質（adaptor protein）adaptor protein（アダプタータンパク質）に結合できる。受容体は、クラスリン被覆ピットcoated pit被覆ピット（coated pit）coated pit（被覆ピット）へ拡散するのがリガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）前か結合後かによって異なる。

クラスリン媒介性エンドサイトーシスに関与する様々なタンパク質：

初期エンドソームとその成熟

エンドサイトーシスされた受容体-リガンド複合体は初期エンドソームearly endosome初期エンドソーム（early endosome）early endosome（初期エンドソーム）を形成する。エンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）の成熟過程で、異なる運命をたどる2つのドメインが生じる：

1. 液胞部分： 管腔内intraluminal管腔内（intraluminal）intraluminal（管腔内）小胞（多胞体multivesicular body多胞体（multivesicular body）multivesicular body（多胞体）、multivesicular body）を形成し、リソソームでの分解の運命にある
2. 管状tubular管状（tubular）tubular（管状）部分： 受容体（時にリガンド）を含み、出芽してリサイクリングエンドソームrecycling endosomeリサイクリングエンドソーム（recycling endosome）recycling endosome（リサイクリングエンドソーム）を形成し、これらをPMへ戻す
   • PMの同じ領域へ戻される＝リサイクリングrecyclingリサイクリング（recycling）recycling（リサイクリング）
   • PMの別の領域へ戻される＝トランスサイトーシスtranscytosisトランスサイトーシス（transcytosis）transcytosis（トランスサイトーシス）、上皮細胞（頂端面→側基底面）で重要

• エンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）はトランスゴルジネットワークから継続的にリソソームタンパク質を受け取る
• エンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）はH⁺-ATPase（プロトンポンプ）も含み、これがプロトンをエンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）内へ汲み入れpHをより酸性にする：酸性pH＋リソソーム酵素→エンドリソソーム→リソソーム＝分解

エンドサイトーシスに関与する受容体タンパク質の運命： ①リサイクリングrecyclingリサイクリング（recycling）recycling（リサイクリング）　②分解　③トランスサイトーシスtranscytosisトランスサイトーシス（transcytosis）transcytosis（トランスサイトーシス）

エキソサイトーシス

エキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）は細胞外へ分泌される物質（タンパク質）（例：ホルモン）の輸送である。通常ゴルジからPMへ（COP-I小胞による）。2つの経路を通じて生じうる：

1. 構成的エキソサイトーシスconstitutive exocytosis構成的エキソサイトーシス（constitutive exocytosis）constitutive exocytosis（構成的エキソサイトーシス）： 新規合成された物質（PMタンパク質や脂質など）が調節なしで継続的に膜へ→細胞外空間へ輸送される
2. 調節性エキソサイトーシスregulated exocytosis調節性エキソサイトーシス（regulated exocytosis）regulated exocytosis（調節性エキソサイトーシス）： 分泌小胞が細胞質内に貯蔵され、何らかのシグナル（例：ホルモン/神経伝達物質）による刺激がない限り放出されない

例： 膵臓β細胞のインスリン小胞は高血糖を防ぐため、グルコースの増加が分泌に必要である。

例：インスリン調節性のGLUT4輸送

別のエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）の例として、インスリン調節性regulated調節性（regulated）regulated（調節性）GLUT4トラフtroughトラフ（trough）trough（トラフ）ィッキングがある——GLUT4輸送体はインスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）を介したシグナルを受け取るまでPMへ転位しない：

• GLUT4輸送体は、インスリンがインスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）に結合しシグナル経路が開始されてGLUT4小胞をPMへ転位させるときにのみPMへ輸送される

1. ARP2/3複合体がアクチンリモデリング（分岐）を調節し、小胞がPMへ追従できる新しいアクチン繊維actin filamentsアクチン繊維（actin filaments）actin filaments（アクチン繊維）を産生する
2. Rabは細胞骨格と小胞に結合するモータータンパク質motor proteinモータータンパク質（motor protein）motor protein（モータータンパク質）であり、PMへの輸送、および小胞の認識・ドッキングdockingドッキング（docking）docking（ドッキング）・融合を担う
3. Rabはインスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）カスケード（PI 3-キナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路））により活性化され、これがAkt/PKB経路を介してRab-GAPを阻害し、RabがGTPに結合＝活性化された状態を保てるようにする

→ 細胞質からPMへのGLUT4小胞の転位＝グルコースの流入（取り込み）

flowchart TD
  A["インスリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin receptor'>インスリン受容体</span>に結合"] --> B["PI3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase pathway'>キナーゼ経路</span>活性化"]
  B --> C["Akt/PKBがRab-GAPを阻害"]
  C --> D["Rab-GTP：活性化状態を維持"]
  D --> E["ARP2/3によるアクチンリモデリング"]
  E --> F["GLUT4小胞がPMへ輸送・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='docking'>ドッキング</span>・融合"]
  F --> G["グルコース取り込みの増加"]

💡 このRab-GAP阻害という仕組みは、45-insulin-signalingで見たPKB(Akt)がAS160（＝TBC1D4、Rab-GAPの一種）をリン酸化・不活性化することでRab10を活性化しGLUT4輸送を促すという経路と同一のものであり、61-the-protein-secretory-pathway-role-of-the-rab-cycle-in-the-regulation-ofのRabサイクルがインスリンシグナル伝達insulin signalingインスリンシグナル伝達（insulin signaling）insulin signaling（インスリンシグナル伝達）によって「借用」されている具体例である。

まとめ

• エンドサイトーシスとエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）は膜の出入りを均衡させるサイクルであり、エンドサイトーシスには非特異的な飲作用pinocytosis飲作用（pinocytosis）pinocytosis（飲作用）、大型固体solid固体（solid）solid（固体）粒子を取り込む貪食作用phagocytosis貪食作用（phagocytosis）phagocytosis（貪食作用）（ファゴソーム→ファゴリソソームphagolysosomeファゴリソソーム（phagolysosome）phagolysosome（ファゴリソソーム））、クラスリン被覆ピットcoated pit被覆ピット（coated pit）coated pit（被覆ピット）を介した最も特異的な受容体媒介性エンドサイトーシスreceptor-mediated endocytosis受容体媒介性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis）receptor-mediated endocytosis（受容体媒介性エンドサイトーシス）（例：LDL受容体）の3種がある。
• 受容体媒介性エンドサイトーシスreceptor-mediated endocytosis受容体媒介性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis）receptor-mediated endocytosis（受容体媒介性エンドサイトーシス）で形成される初期エンドソームearly endosome初期エンドソーム（early endosome）early endosome（初期エンドソーム）は液胞部分（リソソームでの分解）と管状tubular管状（tubular）tubular（管状）部分（リサイクリングエンドソームrecycling endosomeリサイクリングエンドソーム（recycling endosome）recycling endosome（リサイクリングエンドソーム）によるPMへの回帰、または別領域へのトランスサイトーシスtranscytosisトランスサイトーシス（transcytosis）transcytosis（トランスサイトーシス））に分かれ、酸性化がリソソーム酵素の活性化と分解を進める。
• エキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）は調節を受けない構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）経路と、シグナル依存性の調節性regulated調節性（regulated）regulated（調節性）経路（例：膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）のインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）、インスリン刺激によるGLUT4小胞のPI3K-Akt-Rab経路を介したPMへの転位）に分けられる。