インスリンシグナル伝達

🧠 インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）は自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）した後、IRS-1という1枚の「ハブhubハブ（hub）hub（ハブ）基盤」をリン酸化し、そこから2本の経路が分岐する——MAPキナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）は主に「増殖」を、PI3-キナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）は主に「代謝」（グルコース取り込み・グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）・糖新生抑制）を担う。 PKB(Akt)が下流の4つの標的（AS160、GSK3、FOXO1、SREBP）を同時にリン酸化して切り替えることで、1回のインスリン刺激が「取り込む・貯める・作らない・合成する」という一貫した代謝プログラムへとまとめ上げられる。IRSのSer残基がリン酸化されると、この基盤ごと経路から外れてしまう——これがインスリン抵抗性の分子基盤である。

インスリンとその受容体

インスリンは高血糖に応答して膵臓のβ細胞から血流へ放出されるホルモンである。肝臓・脂肪組織・筋肉におけるグルコースの貯蔵に寄与する。インスリンはインスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）に結合し、細胞内イベントのカスケードをもたらす。

インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）はチロシンキナーゼ受容体receptor tyrosine kinase (RTK)チロシンキナーゼ受容体（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（チロシンキナーゼ受容体）であり、細胞外リガンド結合ドメインligand-binding domainリガンド結合ドメイン（ligand-binding domain）ligand-binding domain（リガンド結合ドメイン）でインスリンに結合し、チロシン残基tyrosine residueチロシン残基（tyrosine residue）tyrosine residue（チロシン残基）の自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）を引き起こす（44-structure-and-function-of-tyrosine-kinase-receptors-the-erkl-erk2-map-kinase参照）。受容体が活性化されると、インスリン受容体基質insulin receptor substrate (IRS)インスリン受容体基質（insulin receptor substrate (IRS)）insulin receptor substrate (IRS)（インスリン受容体基質）［PTBドメインを持つ］がインスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）のリン酸化チロシンphosphotyrosine, pTyrリン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr）phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン）残基に結合する。IRSがRTKによりリン酸化されると、異なるシグナル分子のドッキングdockingドッキング（docking）docking（ドッキング）部位として機能できるようになる。これにより2つの主要経路——MAPキナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）とPI 3-キナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）——を区別できる。

MAPキナーゼ経路

1. インスリンが受容体に結合する→受容体が自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）を起こす
2. IRS-1が受容体のチロシン残基tyrosine residueチロシン残基（tyrosine residue）tyrosine residue（チロシン残基）上のリン酸化部位に結合する（SH2ドメインと同様の機能を持つPTBドメインを持つため）。RTKはその後IRS-1をリン酸化する
3. IRS-1はGrb2のSH2ドメインに結合する→Grb2はSOSに結合する→SOSはRasに結合し、GDPをGTPに交換する→Raf（MAP3K）を活性化する
4. Raf（MAP3K）がMEK（MAP2K）をリン酸化し、これがErk（MAPK）をリン酸化・活性化する
5. Erk（MAPK）が核内へ移動し核内転写因子をリン酸化し、最終的にこれらを活性化する

→ 主に細胞増殖（細胞分裂cell division細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂）など）を開始する。

（このカスケードの詳細は44-structure-and-function-of-tyrosine-kinase-receptors-the-erkl-erk2-map-kinase参照）

PI 3-キナーゼシグナル伝達経路

• IRSはPI 3-キナーゼにも結合できる。RasはPI 3-キナーゼの活性化に寄与する
• PI 3-キナーゼの活性化はPIP2のPIP3へのリン酸化をもたらす。PIP3の濃度が十分に高くなると、PDK1（3-ホスホイノシチドphosphoinositideホスホイノシチド（phosphoinositide）phosphoinositide（ホスホイノシチド）依存性プロテインキナーゼprotein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ）-1）に結合する
• PDK1はセリン/スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）残基のリン酸化によりPKB（Akt）を活性化できる。活性化されたPKBはさらに多くの異なるプロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）を活性化できる

（PI 3-キナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）の詳細は42-phosphatidylinositol-signaling-pathways参照）

flowchart TD
  A["インスリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin receptor'>インスリン受容体</span>に結合"] --> B["受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autophosphorylation'>自己リン酸化</span>"]
  B --> C["IRS-1がリン酸化され<span class='jp-term jp-term-diagram' title='docking'>ドッキング</span>基盤になる"]
  C --> D["Grb2-SOS-Ras-Raf-MEK-Erk（MAP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase pathway'>キナーゼ経路</span>）"]
  C --> E["PI3-キナーゼ活性化→PIP2→PIP3"]
  D --> F["核内TF活性化→細胞増殖"]
  E --> G["PDK1がPKB(Akt)をリン酸化・活性化"]
  G --> H["AS160・GSK3・FOXO1・SREBPをリン酸化"]
  H --> I["糖取り込み↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthesis'>グリコーゲン合成</span>↑・糖新生↓・コレステロール合成↑"]

PKB（Akt）の効果

PKB/Aktはセリン/スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）キナーゼである（標的タンパク質のセリン・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）残基をリン酸化することを意味する）。多くの異なる効果を持つ：

⭐ PKB(Akt)は「1つのキナーゼで4つの異なる標的（AS160・GSK3・FOXO1・SREBP）を同時に制御する」ハブhubハブ（hub）hub（ハブ）として働く——これによりインスリンという単一のシグナルが「グルコースを取り込め・グリコーゲンを作れ・糖新生は止めろ・コレステロールも作れ」という一貫した代謝プログラムへと変換される。

インスリン抵抗性の分子機構

IRSタンパク質のセリンリン酸化は、IRSを受容体から解離させ（uncouple）、シグナル伝達の障害、最終的にはインスリン抵抗性につながりうる。セリンリン酸化はまたIRS-1タンパク質の分解を加速させることもある。このリン酸化を引き起こすメディエーターには：TNFα、遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）、ストレスなどがある。

⚠️ IRSのチロシンリン酸化（RTKによる、正常な経路）とセリンリン酸化（TNFα等による、経路を破綻させる）は、同じタンパク質の異なる残基への修飾でありながら正反対の結果（シグナル伝達の開始 vs 障害）をもたらす——インスリン抵抗性の分子基盤として、どの残基がリン酸化されるかが決定的に重要である。

まとめ

• インスリンはチロシンキナーゼ型tyrosine kinase typeチロシンキナーゼ型（tyrosine kinase type）tyrosine kinase type（チロシンキナーゼ型）のインスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）に結合し自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）を引き起こし、リン酸化されたIRS-1が下流のMAPキナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）（Grb2-SOS-Ras-Raf-MEK-Erk、主に増殖）とPI 3-キナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）（主に代謝）両方のドッキングdockingドッキング（docking）docking（ドッキング）基盤として働く。
• PKB(Akt)はAS160（GLUT4誘導によるグルコース取り込み増加）、GSK3（グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）維持）、FOXO1（糖新生抑制）、SREBP（コレステロール合成促進）をリン酸化することで、インスリンシグナルを一貫した代謝プログラムへと変換する。
• IRSのセリンリン酸化（TNFα・遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）・ストレスにより誘導）はIRSを受容体から解離させシグナル伝達を障害し、インスリン抵抗性の分子基盤となる。