Molecular Cell Biology · 46

mTORの統合的役割と翻訳への影響

Integrating role of mTOR, and its effects on translation

応用トピック: 分子標的治療の副作用

🧠 mTORは「栄養素・成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・細胞ストレスという3系統の入力を1つの出力（細胞成長のGOサインSignサイン（Sign）Sign（サイン））にまとめる統合ハブintegration hub統合ハブ（integration hub）integration hub（統合ハブ）」であり、mTORC1とmTORC2という2つの複合体に分かれて働く。 mTORC1は「成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）シグナル（Rheb-GTP経由）」と「アミノ酸シグナル（Rag-GTP経由でリソソーム膜へ移動）」という2つの入力が同時に揃わないと活性化されない——これは「エネルギーはあるが材料がない」「材料はあるが指令がない」状態では細胞成長を許可しないという、二重チェックの安全機構である。活性化されたmTORC1は4E-BP1を外しS6K1を起こすことで、翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）という「タンパク質を作れ」という最終指令を実行する。

mTORとは

mTOR（mammalian target of rapamycin）は免疫抑制作用immunosuppressive effect免疫抑制作用（immunosuppressive effect）immunosuppressive effect（免疫抑制作用）と抗腫瘍作用を持つ薬剤ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン）の標的として同定されたタンパク質である。

mTORはセリン/スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）プロテインキナーゼprotein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ）である
栄養素・成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・細胞ストレスからのシグナルを統合し、細胞成長・細胞増殖・栄養供給・タンパク質合成・オートファジーなど多くの過程を調節する
mTORはホスファチジルイノシトールphosphatidylinositolホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）phosphatidylinositol（ホスファチジルイノシトール）3-キナーゼ（PI 3-キナーゼ）関連キナーゼファミリーのメンバーである（42-phosphatidylinositol-signaling-pathways参照）
細胞質に存在し様々な膜に結合しており、mTORC1とmTORC2という2つのタンパク質複合体において触媒サブユニットとして働く

mTOR複合体1

mTORC1は中心的な細胞栄養素・タンパク質恒常性protein homeostasisタンパク質恒常性（protein homeostasis）protein homeostasis（タンパク質恒常性）の調節因子、酸化還元oxidoreduction (redox)酸化還元（oxidoreduction (redox)）oxidoreduction (redox)（酸化還元）センサーであり、栄養素取り込みと代謝を刺激することで細胞成長と細胞生存を促進する。

構造

mTORドメイン——289kDaのSer/Thrキナーゼ——には5つの他のサブユニットがある：

サブユニット	機能
Raptor（rapamycin-sensitive regulating associated protein）	足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）タンパク質、複合体組み立てと局在化に役割を持つ
Tti1/Tel2	足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）タンパク質、複合体組み立てと局在化に役割を持つ
Gβl（MLST8）（G-protein β-subunit-like protein）	mTORを正に調節するよう結合する
PRAS40（proline-rich Akt substrate）	mTORに負に結合する
DEPTOR（DEP domain containing mTOR protein）	mTORに負に結合する

mTOR複合体2

mTORC2は（Rhoファミリーの低分子GTPaseを介して）細胞骨格調節因子として働く。

構造

mTORドメイン——289kDaのSer/Thrキナーゼ——には6つの他のサブユニットがある：

サブユニット	機能
Rictor（non-rapamycin-sensitive controlled associated protein）	足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）タンパク質、複合体組み立てと局在化に役割を持つ
Tti1/Tel2	足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）タンパク質、複合体組み立てと安定性に役割を持つ
Gβl（MLST8）	mTORを正に調節するよう結合する
Protor（Rictor-monitored protein）	Rictorに直接結合する
DEPTOR	mTORに負に結合し、DEPドメインを含むmTORを保護する
mSIN1（stress-activated MAP integrated protein 1）	足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）タンパク質、複合体組み立てに役割を持つ

mTORC1の活性化

mTORC1はGTP結合タンパク質の助けを借りて活性化されうる。主要な2つのタンパク質がある：

1. GTP結合Rheb——成長因子への応答

低分子GTPase Rhebは活性型（GTP結合状態）でmTORC1を活性化する
しかし通常はTSC1/2（ハマルチンhamartin (TSC1)ハマルチン（hamartin (TSC1)）hamartin (TSC1)（ハマルチン）・ツベリンtuberin (TSC2)ツベリン（tuberin (TSC2)）tuberin (TSC2)（ツベリン））——GTPase活性化タンパク質——により不活性化されている。したがってmTORC1活性化に影響する多くの経路はTSC1/TSC2の活性化/不活性化を通じて作用する
前述の通り、成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）はTSC1/2複合体をリン酸化することでmTORC1を活性化する。これによりTSC1/2は阻害される→Rhebが GTP結合状態になる→mTORC1が活性化される
酸素レベルoxygen level酸素レベル（oxygen level）oxygen level（酸素レベル）、エネルギーの存在（Akt経由）、マイトジェンmitogenマイトジェン（mitogen）mitogen（マイトジェン）（MAPK経路）、インスリン（PI3K/Aktシグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路））などの他の因子もmTORC1を活性化できる

2. GTP結合Rag——アミノ酸への応答

高濃度のアミノ酸存在下で、GTP結合Ragが活性化され（GTP結合状態）、Raptorサブユニットと相互作用する
この相互作用がmTORC1を、Rheb-GTPが存在するリソソーム膜へ転位させる
この過程によりmTORC1はRhebと相互作用できるようになり、それによって活性化される

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>成長因子</span>（インスリン、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitogen'>マイトジェン</span>）"] --> B["TSC1/2複合体のリン酸化・阻害"]
  B --> C["Rheb-GTP形成"]
  D["高濃度アミノ酸"] --> E["Rag-GTP活性化"]
  E --> F["mTORC1がRaptorを介しリソソーム膜のRheb-GTPへ転位"]
  C --> G["mTORC1活性化"]
  F --> G
  G --> H["S6K1活性化＋4E-BP1リン酸化"]
  H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='translation initiation'>翻訳開始</span>・タンパク質合成・細胞成長"]

mTORC1の標的

mTORC1はS6K1（ribosomal protein S6 kinase β-1）と4E-BP1（eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1）との相互作用を通じて転写/翻訳を活性化できる。4E-BP1はeIF4E（eukaryotic initiation factor 4E）の結合タンパク質であり、これを抑制している。

活性化されたmTORC1は翻訳抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）4E-BP1をリン酸化し、eIF4Eから解離させる。解放されたeIF4Eは今やeIF4GとeIF4Aに結合できるようになる
この複合体はその後mRNAの5′キャップに結合し、開始コドンAUG開始コドン（AUG）AUG（開始コドン）を探索できるようになった40Sリボソーム小サブユニットを動員する
活性化されたmTORC1はまたS6K1をリン酸化することで活性化する。活性化されたS6K1は、リボソームの構成要素（S6リボソームタンパク質）とeIF4Bを活性化することでタンパク質合成の開始を刺激し、これらをpre-initiation複合体へ動員させる

💡 mTORC1が4E-BP1を「外す」（eIF4Eを解放する）ことと、S6K1を「起こす」（リボソームタンパク質を動員する）ことの2つは、いずれも25-initiation-of-the-translation-in-pro-and-eukaryotes-regulation-of-eukaryoticで見た翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）複合体形成の一部であり、mTORはこの過程全体の「GOサインSignサイン（Sign）Sign（サイン）」として働く。

まとめ

mTORはPI3-キナーゼ関連Ser/Thrキナーゼであり、栄養素・成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・細胞ストレスシグナルを統合してmTORC1（Raptor中心、栄養素/エネルギー恒常性・細胞成長）とmTORC2（Rictor中心、細胞骨格調節）という2つの複合体として機能する。
mTORC1は成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）シグナル（TSC1/2阻害→Rheb-GTP）とアミノ酸シグナル（Rag-GTPによるリソソーム膜への転位）という2つの入力が揃うことで活性化される。
活性化されたmTORC1は4E-BP1をリン酸化してeIF4Eを解放し、S6K1を活性化することでリボソームの動員を促進し、翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）・タンパク質合成・細胞成長を統合的に駆動する。