Molecular Cell Biology · 69

細胞内小器官のメタボロームの特徴；細胞内小器官の内部環境の維持

Characteristics of the metabolome of subcellular organelles; maintenance of the internal milieu of subcellular organelles

🧠 各オルガネラは酸化還元電位redox potential酸化還元電位（redox potential）redox potential（酸化還元電位）という「化学的な性格」を持っており、それぞれの内部環境（内部ミリュー、internal milieu）はこの性格に合わせて厳密に維持されている。リソソームは能動的にプロトンを汲み入れて酸性を作り出し、ペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム）は反応性の高いH2O2を隔離して安全に処理し、ERは細胞質より酸化的な環境を保ってジスルフィド結合形成disulfide bond formationジスルフィド結合形成（disulfide bond formation）disulfide bond formation（ジスルフィド結合形成）を可能にし、細胞質はグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）によって還元的環境を保つことでミトコンドリア（酸化的）との間に酸化還元oxidoreduction (redox)酸化還元（oxidoreduction (redox)）oxidoreduction (redox)（酸化還元）勾配を作り出す——この勾配こそが電子伝達系electron transport chain電子伝達系（electron transport chain）electron transport chain（電子伝達系）を駆動しATP合成を可能にする、細胞全体を貫く1本の論理である。

メタボロームとは

メタボロームmetabolomeメタボローム（metabolome）metabolome（メタボローム）とは、ある臓器・組織・細胞内に存在する代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）の総数である。

各オルガネラの内部環境

リソソーム

酸性pH（＝4.7）を持ち、プロトンをリソソーム内へ汲み入れることでpHを低下させるH⁺ポンプによって維持される
膜内のV型ATPaseがATPを加水分解しプロトンを内側へ汲み入れる（pHを安定に保つ）
タンパク質のシグナル配列signal sequenceシグナル配列（signal sequence）signal sequence（シグナル配列）：リン酸基phosphate groupリン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基）を伴う糖

ペルオキシソーム

有機基質の還元に用いられ、通常H2O2を産生する過程を行う——これはカタラーゼ（ペルオキシダーゼperoxidaseペルオキシダーゼ（peroxidase）peroxidase（ペルオキシダーゼ）の一種）により除去される
反応性化学種を迅速に除去できる閉鎖された区画を可能にする
単一の脂質膜。タンパク質の大部分は細胞質からの選択的輸送によって得る
酸化的分解反応、脂質合成＋代謝、解毒、酸素ラジカルからの産生を行う：
- 超長鎖脂肪酸very-long-chain fatty acid (VLCFA)超長鎖脂肪酸（very-long-chain fatty acid (VLCFA)）very-long-chain fatty acid (VLCFA)（超長鎖脂肪酸）のβ酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）
- 分枝鎖脂肪酸branched-chain fatty acid (BCFA)分枝鎖脂肪酸（branched-chain fatty acid (BCFA)）branched-chain fatty acid (BCFA)（分枝鎖脂肪酸）のα酸化
細胞質にとって危険な酵素・化学物質chemical substance化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質）を含む→H2O2の産生と分解のため
シグナル配列signal sequenceシグナル配列（signal sequence）signal sequence（シグナル配列）：①C末端トリペプチドtripeptideトリペプチド（tripeptide）tripeptide（トリペプチド）（PTS1、Pex5という細胞質受容体により認識される）または②N末端ノナペプチドnonapeptideノナペプチド（nonapeptide）nonapeptide（ノナペプチド）（PTS2thyroid storm 2TS2（thyroid storm 2）thyroid storm 2（TS2）、Pex7/18により認識される）（65-protein-targeting-into-mitochondria-and-peroxisomes-uptake-of-substrates-into参照）

ミトコンドリア

二重脂質膜から構成される
2つの区画を持つ：膜間腔intermembrane space膜間腔（intermembrane space）intermembrane space（膜間腔）（酸化的リン酸化oxidative phosphorylation酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化））とマトリックス（クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路））
- 膜間腔intermembrane space膜間腔（intermembrane space）intermembrane space（膜間腔）は大量のプロトンを含み、これがこの空間とマトリックスの間に強い電気化学的勾配electrochemical gradient電気化学的勾配（electrochemical gradient）electrochemical gradient（電気化学的勾配）を作り出す→このプロトン勾配proton gradientプロトン勾配（proton gradient）proton gradient（プロトン勾配）は呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）の複合体とATPシンターゼsynthaseシンターゼ（synthase）synthase（シンターゼ）によって維持される
ミトコンドリアの主要な機能は、全ての細胞オルガネラの適切な機能に必要なエネルギーをATPの形で合成することである
外膜のトランスロケーターtranslocatorトランスロケーター（translocator）translocator（トランスロケーター）：TOM（ATPを使用）とSAM（膜貫通タンパク質を追従・組み込む）
内膜のトランスロケーターtranslocatorトランスロケーター（translocator）translocator（トランスロケーター）：TIM23（ATPを使用）とTIM22＋OXA（膜貫通タンパク質を折り畳み・挿入する）
ミトコンドリアHsp70→タンパク質をマトリックスへ転位させる
外膜はポリンを持つため、タンパク質輸送にとって障壁となるのは内膜である
- 約1500のミトコンドリアタンパク質のうち、ミトコンドリア内で合成されるのはわずか10個である
- ミトコンドリアタンパク質は一度転位されるとそこに留まる。ミトコンドリア膜に漏れがある場合、アポトーシスの兆候でありうる
シグナル配列signal sequenceシグナル配列（signal sequence）signal sequence（シグナル配列）：両親媒性amphipathic両親媒性（amphipathic）amphipathic（両親媒性）α-ヘリックス

小胞体（ER）

Ca²⁺貯蔵の主要な部位であり、IP3輸送体のような様々な輸送によって調節される——これはIP3結合に応じて開くゲート型gatedゲート型（gated）gated（ゲート型）イオンチャネルであるか、あるいは能動輸送による
ERは自身の還元性中間体のプールを持つ必要がある——ERは細胞質より還元性が低いためである。これにより、細胞質では形成できない特定のペプチド三次構造tertiary structure三次構造（tertiary structure）tertiary structure（三次構造）（ジスルフィド結合disulfide bondジスルフィド結合（disulfide bond）disulfide bond（ジスルフィド結合））の形成が可能になり、あるいはNADPHを要する生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）反応も可能になる
SRP受容体に結合した後、新生タンパク質をトランスロケーターtranslocatorトランスロケーター（translocator）translocator（トランスロケーター）（Sec61など）が内部へ引き込む（63-formation-of-the-proteome-of-subcellular-organelles-principles-and-mechanisms-of参照）

核

核の二重膜内の核膜孔複合体nuclear pore complex (NPC)核膜孔複合体（nuclear pore complex (NPC)）nuclear pore complex (NPC)（核膜孔複合体）が細胞への出入りの全ての輸送を担う（66-nuclear-import-and-export-of-macromolecules参照）
イオン、水、小分子の自由拡散を許す
より大きな分子はNLSシグナルを要し、インポーチンimportinインポーチン（importin）importin（インポーチン）/エクスポーチンexportinエクスポーチン（exportin）exportin（エクスポーチン）とRan-GDP/GTPによって輸送される

細胞質

還元性環境であり、主に特殊な還元酵素によって調節される
これらは細胞質の酸化還元oxidoreduction (redox)酸化還元（oxidoreduction (redox)）oxidoreduction (redox)（酸化還元）バランスを調節し、活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）を非常に低いレベルに保つ
- その酵素の1つがグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）であり、酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）を最小化し細胞質の還元性環境を維持するのに重要である。この2分子（酸化型・還元型グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン））間のバランスが細胞質の酸化還元恒常性redox homeostasis酸化還元恒常性（redox homeostasis）redox homeostasis（酸化還元恒常性）の鍵となる
- 細胞質はミトコンドリアとの間に良好な酸化還元oxidoreduction (redox)酸化還元（oxidoreduction (redox)）oxidoreduction (redox)（酸化還元）勾配を作り出すために還元性である必要がある。ミトコンドリアは酸化的である（クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）でCを用いてCO2を作る）ため、細胞質は還元的であることによって呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）のための還元型補因子を提供する必要がある——これがミトコンドリア内のプロトン勾配proton gradientプロトン勾配（proton gradient）proton gradient（プロトン勾配）の維持を助け、それによってATP合成が起こることを可能にする

💡 酸化＝酸素の獲得／水素の喪失。還元＝酸素の喪失／水素の獲得。 細胞質（還元的）とミトコンドリア（酸化的）の間のこの酸化還元oxidoreduction (redox)酸化還元（oxidoreduction (redox)）oxidoreduction (redox)（酸化還元）勾配は、単なる化学的偶然chance偶然（chance）chance（偶然）ではなく、電子伝達系electron transport chain電子伝達系（electron transport chain）electron transport chain（電子伝達系）とATP合成を駆動するために意図的intentional意図的（intentional）intentional（意図的）に維持されている勾配である。

flowchart TD
  A["細胞質：還元的環境（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>により維持）"] --> B["還元型補因子（NADH等）をミトコンドリアへ供給"]
  B --> C["ミトコンドリア：酸化的環境（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electron transport chain'>電子伝達系</span>）"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermembrane space'>膜間腔</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proton accumulation'>プロトン蓄積</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electrochemical gradient'>電気化学的勾配</span>"]
  D --> E["ATP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synthase'>シンターゼ</span>によるATP合成"]

まとめ

各細胞内小器官は特有の内部環境（内部ミリュー）を持ち、リソソームはV型ATPaseによる酸性化（pH4.7）、ペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム）はH2O2の産生・分解の隔離、ミトコンドリアは二区画（膜間腔intermembrane space膜間腔（intermembrane space）intermembrane space（膜間腔）・マトリックス）構造とプロトン勾配proton gradientプロトン勾配（proton gradient）proton gradient（プロトン勾配）、ERは還元性中間体プールによるジスルフィド結合形成disulfide bond formationジスルフィド結合形成（disulfide bond formation）disulfide bond formation（ジスルフィド結合形成）能によって、それぞれ特徴づけられる。
核は核膜孔複合体nuclear pore complex (NPC)核膜孔複合体（nuclear pore complex (NPC)）nuclear pore complex (NPC)（核膜孔複合体）によるNLS依存性の選択的輸送、細胞質はグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）による還元的環境の維持によって、それぞれの内部環境が保たれている。
細胞質（還元的）とミトコンドリア（酸化的）の間の酸化還元oxidoreduction (redox)酸化還元（oxidoreduction (redox)）oxidoreduction (redox)（酸化還元）勾配は、呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）への還元型補因子の供給とミトコンドリア内プロトン勾配proton gradientプロトン勾配（proton gradient）proton gradient（プロトン勾配）の維持を可能にし、ATP合成を支える細胞全体の酸化還元恒常性redox homeostasis酸化還元恒常性（redox homeostasis）redox homeostasis（酸化還元恒常性）の基盤となっている。