腫瘍発生の分子的背景

🧠 がん化とは「アクセル（プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン））が踏まれっぱなしになる」ことと「ブレーキ（腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子））が壊れる」ことが重なった結果であり、51-molecular-sensors-detecting-dna-damage-and-completion-of-dna-replication-duringで見たp53・Rbという2大ブレーキ役の機能喪失が良性腫瘍を悪性へ押し上げる決定打になる。 Rasの変異例が象徴的で、GTPase活性を失った変異体は「GTPを離せなくなる」——つまりOFFスイッチそのものが物理的に壊れることで、常時ONの発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） シグナルとなる。レトロウイルスが持ち込むのは「新しいがん遺伝子」ではなく、細胞がもともと持つプロトオンコジーン proto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene） proto-oncogene（プロトオンコジーン） の変異版にすぎない、という点も誤解しやすいポイントである。

腫瘍形成とは

腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） とはがんの形成を指し、正常な細胞ががん細胞へ形質転換される過程である。

腫瘍形成の段階

• まず一定数の細胞を持つ正常組織がある
• 時に基底層の細胞が（発がん物質carcinogen 発がん物質（carcinogen）carcinogen（発がん物質） などにより）より速く増殖し続ける→その細胞のコロニーが形成される＝良性腫瘍
• 良性腫瘍は近傍組織へ浸潤したり体の他部位へ拡散したりしない
• しかし良性腫瘍の増殖が増加すると、さらなる変異のリスクも増加する→悪性腫瘍
• 悪性腫瘍はがん性である——近傍組織へ浸潤できるため
• 急速に成長し、リンパ系や血流を介して体の他部位へ拡散しうる——この過程を転移と呼ぶ

💡 この「良性→悪性」の道筋を能力の獲得として整理したのが「がんの特徴 hallmarks of cancer特徴（hallmarks of cancer） hallmarks of cancer（特徴）」である。枠組み自体が3回改訂されているので、何年版の話かを意識する。 Hanahan と Weinberg が2000年に提唱した最初の版は6つの獲得能力だった¹——増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） の持続、増殖抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） （p53・Rbなど）の回避、細胞死への抵抗、複製能replication competence 複製能（replication competence）replication competence（複製能） の無限化、血管新生の誘導、浸潤・転移の活性化。2011年の「次世代」版はここに新たな2特徴（エネルギー代謝Energy Metabolism エネルギー代謝（Energy Metabolism）Energy Metabolism（エネルギー代謝） の再プログラム、免疫破壊の回避）と、それらの獲得を助ける2つの可能化特性（ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）・変異、炎症）を加え、さらに腫瘍が正常細胞を巻き込んで作る腫瘍微小環境tumor microenvironment腫瘍微小環境（tumor microenvironment）tumor microenvironment（腫瘍微小環境）という次元を明示した²。2022年の改訂ではさらに表現型可塑性 plasticity 可塑性（plasticity） plasticity（可塑性） と分化の破綻が独立した特徴の候補とされ、可能化特性として非変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） エピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） 再プログラムと多型性polymorphic 多型性（polymorphic）polymorphic（多型性） マイクロバイオーム microbiomeマイクロバイオーム（microbiome） microbiome（マイクロバイオーム）が追加され、老化細胞が腫瘍微小環境 tumor microenvironment 腫瘍微小環境（tumor microenvironment） tumor microenvironment（腫瘍微小環境） の機能的な構成細胞として加えられた³。このノートが扱う「アクセルとブレーキ」は、このうち増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） の持続・増殖抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） の回避・細胞死への抵抗という中核部分にあたる。

腫瘍形成の原因：遺伝子改変

腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） の原因は遺伝的改変である。正常な制御された増殖にとって重要な遺伝子は2つのクラスに分けられる：

1. プロトオンコジーン

変異により改変されるとがんに寄与しうるオンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） となる正常な遺伝子：

• 成長因子growth factor 成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） とそのシグナル伝達
• アポトーシスの阻害因子（細胞を生かし続けるもの）
• 細胞周期の活性化因子

2. 腫瘍抑制遺伝子

• 分化因子とそのシグナル伝達
• アポトーシスの活性化因子（細胞を殺すタンパク質）
• 細胞周期の阻害因子（細胞の増殖を防ぐもの）

細胞に遺伝的改変が生じ、プロトオンコジーンproto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン） と腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） に影響を及ぼすと、腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） の傾向を増加させうる：

• プロトオンコジーンproto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン） ： 過活性・過剰産生をもたらすよう改変されると腫瘍形成 tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis） tumorigenesis（腫瘍形成） につながる
  • 細胞が大量の成長因子 growth factor 成長因子（growth factor） growth factor（成長因子） を分泌すると、腫瘍を誘導しうる
  • アポトーシスの阻害を刺激すると、重篤な損傷があっても細胞は自殺しない→細胞は遺伝的欠陥 genetic defects 遺伝的欠陥（genetic defects） genetic defects（遺伝的欠陥） を抱えたまま増殖する
• 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） ： 欠損または阻害されている場合に問題を引き起こす

⭐ プロトオンコジーンproto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン） の変異は優性に働く（過活性・過剰産生）のに対し、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の変異は劣性に働く（欠損・機能欠如）——この非対称性が、がん化には「アクセルの踏みっぱなし」と「ブレーキの故障」という異なる遺伝学的様式の異常が組み合わさる理由である。

⚠️ 「腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） は必ず劣性」は原則であって例外がある。その筆頭がTP53である。 大多数の腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） ではナンセンス変異 nonsense mutationナンセンス変異（nonsense mutation） nonsense mutation（ナンセンス変異）・欠失による機能喪失が主だが、TP53では最も多い遺伝子変化 genetic changes 遺伝子変化（genetic changes） genetic changes（遺伝子変化） がミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）であり、特定のアレル変異体 allelic variant アレル変異体（allelic variant） allelic variant（アレル変異体） は残った野生型p53の機能まで抑え込む優性阻害dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害） （ドミナントネガティブdominant-negativeドミナントネガティブ（dominant-negative）dominant-negative（ドミナントネガティブ））や機能獲得 gain of function 機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得） の活性を示す。実際、野生型p53機能の喪失だけでなく優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） 的な阻害でも細胞の適応度が上がることが、細胞株cell line 細胞株（cell line）cell line（細胞株） を用いた大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） スクリーニングで示されている⁴。p53が四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） で働くことが、変異体1分子が四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） 全体を毒す優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） の構造的な理由である。

p53とRb腫瘍抑制タンパク質の役割

→ 腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） （良性）にはp53とRb腫瘍抑制タンパク質の阻害が含まれる＝細胞が必要以上に増殖することを可能にする → DNADNA（deoxyribonucleic acid）ウイルス（例：パピローマウイルス［DNA］、アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス））は腫瘍抑制タンパク質を阻害しうる

• p53は多様なストレスによって活性化されるため、腫瘍抑制タンパク質の第1号である（51-molecular-sensors-detecting-dna-damage-and-completion-of-dna-replication-during参照）
• Rb（網膜芽細胞腫タンパクretinoblastoma protein 網膜芽細胞腫タンパク（retinoblastoma protein）retinoblastoma protein（網膜芽細胞腫タンパク） 質）も腫瘍抑制タンパク質である——細胞が分裂の準備が整うまで、細胞周期の進行を（制限点restriction point 制限点（restriction point）restriction point（制限点） で）阻害することで過剰な細胞成長を防ぐ（49-regulation-of-the-cell-cycle-in-the-g1-phase-transition-to-s-phase参照）
• 細胞に重篤な問題（例：酸化ストレス oxidative stress酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス）、オンコジーンoncogene オンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン） の活性化、テロメア短縮telomere shorteningテロメア短縮（telomere shortening）telomere shortening（テロメア短縮）、DNA病変）があると、様々なタンパク質が腫瘍抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） に警報を発する
• INK4タンパク質（p16INK4aなど）はCdk4/Cdk6を阻害する→Rbがリン酸化されずに保たれる⁵
• ARFタンパク質はp53のユビキチン化 ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination） ubiquitination（ユビキチン化） を阻害し、それによってp53を活性化する→p53はp21を誘導する
• p53が活性化されると、細胞にいくつかの効果をもたらす：
  • 生存促進機構： (1) 細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） ＝細胞周期停止 cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest） cell cycle arrest（細胞周期停止） (2) DNA修復の活性化
  • アポトーシスの活性化

⚠️ INK4はRbを「阻害する」のではなく、Rbを活性なまま保つ。 p16INK4aが阻害するのはRbではなくサイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 依存性キナーゼCDK4/CDK6であり、CDK4/6がRb（pRB）をリン酸化できなくなる結果、低リン酸化＝活性型のRbがE2Fを握ったままになってG1期 G1 phase G1期（G1 phase） G1 phase（G1期） からの脱出が止まる⁵。下の図が「p16INK4aがCdk4,6:サイクリンD cyclin D サイクリンD（cyclin D） cyclin D（サイクリンD） を阻害」と書いているとおりで、標的はCdkである。なおp19ARF（ヒトではp14ARF）はこのINK4a遺伝子座の別の読み枠 reading frame読み枠（reading frame） reading frame（読み枠）から作られる無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） なタンパク質で、こちらはMdm2を抑えてp53を安定化させる——1つの遺伝子座がRb経路 retinoblastoma pathway Rb経路（retinoblastoma pathway） retinoblastoma pathway（Rb経路） とp53経路 p53 pathway p53経路（p53 pathway） p53 pathway（p53経路） の両方にブレーキを供給しているため、この座位の欠失は2つのブレーキを同時に失わせる⁵。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oncogene'>オンコジーン</span>活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='telomere shortening'>テロメア短縮</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>病変"] --> B["p19ARFがMdm2を阻害"]
  A --> C["p16INK4aがCdk4,6:<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>を阻害"]
  B --> D["p53安定化・活性化"]
  D --> E["p21誘導"]
  E --> F["Cdk2:サイクリンE阻害"]
  C --> G["Rb阻害解除されず"]
  D --> H["アポトーシス"]
  D --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>修復・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antioxidant defense'>抗酸化防御</span>"]
  F --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='senescence'>細胞老化</span>"]
  G --> J

不死化細胞の悪性形質転換

• 腫瘍抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） の欠損/阻害を持つ良性腫瘍の細胞は、(1) ウイルス性オンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） を獲得する、あるいは (2) 細胞内でオンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） が形成されることを通じて、悪性腫瘍の細胞へ形質転換しうる
• レトロウイルスはオンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） （変異srcなど）を細胞へ持ち込む
• レトロウイルスにより細胞へ持ち込まれるオンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） は、全て細胞内に見出されるオンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） の変異版である

⚠️ レトロウイルスが持ち込むv-oncは「新種のがん遺伝子」ではなく、細胞が本来持つプロトオンコジーン proto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene） proto-oncogene（プロトオンコジーン） （c-onc）の変異コピーである。 ウイルスの複製自体には不要な「借り物」の遺伝子で、宿主ゲノムから取り込まれる過程で変異している。⚠️ ただし「レトロウイルスは形質転換させない」と読み違えないこと——v-oncを積んだウイルスは実際に細胞を形質転換させる。決め手は変異しているという一点で、Rous肉腫ウイルスのv-srcを未変異のc-srcまるごとに置き換えた変異ウイルスはフォーカスをほとんど作れず、c-src産物を同等量まで過剰産生させても形質転換は起こらなかった（レトロウイルスゲノムに取り込まれたプロトオンコジーン proto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene） proto-oncogene（プロトオンコジーン） が高頻度に変異することで、初めて形質転換能を獲得する）⁶。

プロトオンコジーン

プロトオンコジーンproto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン） は成長因子 growth factor成長因子（growth factor） growth factor（成長因子）、細胞周期の活性調節因子、アポトーシスの阻害因子である。

• 全ての細胞に存在する私たち自身のプロトオンコジーン proto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene） proto-oncogene（プロトオンコジーン） は、オンコジーンoncogene オンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン） へ変異しうる
• プロトオンコジーンproto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン） が過活性化すると、より多くのタンパク質を産生する＝内因性オンコジーン oncogeneオンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン）

例：低分子GTP結合タンパク質Rasのオンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） 性変異

• 低分子GTPase RasはGTPが結合すると活性化されるが、GDPが結合すると不活性である
• ミスセンス変異missense mutation ミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異） （単一ヌクレオチドの置換）は配列中のアミノ酸を変化させうる
• このミスセンス変異 missense mutation ミスセンス変異（missense mutation） missense mutation（ミスセンス変異） はRasのGTPase活性を消失させうる：変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） Rasが活性化される→GTPに結合し活性化される→細胞成長・増殖・生存を刺激する→しかし決してOFFにならない、変異のためGTPを分解できないからである

flowchart TD
  A["野生型Ras：GEFによりGDP→GTP、GAPによりGTP加水分解→GDP"] --> B["正常なON/OFFサイクル"]
  C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>Ras（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='missense mutation'>ミスセンス変異</span>）"] --> D["GTPに結合し活性化"]
  D --> E["GTPase活性が消失——GAPが働いてもGTPを加水分解できない"]
  E --> F["常時活性化状態：細胞成長・増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>が持続"]

プロトオンコジーンが細胞性オンコジーンになる経路

まとめ

• 腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） は正常組織から良性腫瘍（増殖のみ）を経て悪性腫瘍（浸潤・転移能metastatic potential 転移能（metastatic potential）metastatic potential（転移能） を獲得）へ進む過程であり、プロトオンコジーンproto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン） （変異により過活性化、優性）と腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） （変異・欠損により機能喪失、劣性）という2クラスの遺伝子改変が原因となる。
• p53とRbは腫瘍抑制タンパク質の代表であり、それぞれp19ARF-Mdm2経路とp16INK4a-Cdk4,6経路を介して細胞老化 senescence細胞老化（senescence） senescence（細胞老化）・DNA修復・アポトーシスを制御し、DNAウイルス（パピローマウイルス、アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス））による阻害やレトロウイルスが持ち込む変異オンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） によりこれらの機能が破綻するとがん化が進む。
• 変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） Rasはミスセンス変異 missense mutation ミスセンス変異（missense mutation） missense mutation（ミスセンス変異） によりGTPase活性を喪失し常時活性化状態となる例であり、プロトオンコジーンproto-oncogene プロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン） が点変異・遺伝子増幅・染色体転座chromosomal translocation染色体転座（chromosomal translocation）chromosomal translocation（染色体転座）・挿入変異insertional mutation 挿入変異（insertional mutation）insertional mutation（挿入変異） を通じて細胞性オンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） へ転換する典型例である。