小胞体におけるタンパク質品質管理；ミスフォールドタンパク質の運命；ERAD

🧠 ERの品質管理 quality control 品質管理（quality control） quality control（品質管理） は「糖鎖glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)）glycan (sugar chain)（糖鎖） を時計として使う」という発想で成り立っている——N結合型糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） からグルコースを1つずつ削っては足すグルコシダーゼ glucosidaseグルコシダーゼ（glucosidase） glucosidase（グルコシダーゼ）/グルコシルトランスフェラーゼglucosyltransferase グルコシルトランスフェラーゼ（glucosyltransferase）glucosyltransferase（グルコシルトランスフェラーゼ） のサイクルが、タンパク質がカルネキシン calnexinカルネキシン（calnexin） calnexin（カルネキシン）/カルレティキュリンcalreticulin カルレティキュリン（calreticulin）calreticulin（カルレティキュリン） に「まだ折り畳み中」として留め置かれる期間を決め、さらに遅いマンノース mannose マンノース（mannose） mannose（マンノース） 除去が「もう十分待った、諦めろ」という最終タイマーとして働く。 品質管理quality control 品質管理（quality control）quality control（品質管理） をくぐり抜けられなかったタンパク質（一部の種類のタンパク質では実に最大80%にも上る）はERAD複合体によって細胞質側へ引き戻され、E3ユビキチンリガーゼE3 ubiquitin ligase E3ユビキチンリガーゼ（E3 ubiquitin ligase）E3 ubiquitin ligase（E3ユビキチンリガーゼ） によってタグ付けされプロテアソームで分解される——ERの中で完結しない「逆輸送reverse transport 逆輸送（reverse transport）reverse transport（逆輸送） してから壊す」という一風変わった分解戦略である。

ERにおけるタンパク質フォールディング制御

ERは脂質とタンパク質の生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） の両方において中心的役割を果たす：

• いくつかの品質管理 quality control 品質管理（quality control） quality control（品質管理） 機構がタンパク質の適切なプロセシングと折り畳みを保証するために機能する
• 折り畳まれていない/誤って折り畳まれたタンパク質はER内に留め置かれ、ER関連分解により分解される
• 折り畳まれていないタンパク質がER内に蓄積すると、真核細胞eukaryote 真核細胞（eukaryote）eukaryote（真核細胞） はERシャペロン chaperone シャペロン（chaperone） chaperone（シャペロン） とERAD機構の構成要素の発現を上方調節 upregulation 上方調節（upregulation） upregulation（上方調節） し、折り畳みと分解の能力を高める——保護機構であるUPR（unfolded protein response）を通じて（67-endoplasmic-reticulum-stress-connection-between-the-unfolded-protein-response参照）

rERで合成される膜タンパク質 membrane proteins 膜タンパク質（membrane proteins） membrane proteins（膜タンパク質） ＋可溶性分泌タンパク質は、最終目的地に到達する前に4つの主要な修飾を受ける：

1. 炭水化物の共有結合的付加＋プロセシング（グリコシル化glycosylationグリコシル化（glycosylation）glycosylation（グリコシル化））：ER・ゴルジ複合体で
2. ER内でのジスルフィド結合 disulfide bond ジスルフィド結合（disulfide bond） disulfide bond（ジスルフィド結合） の形成：ER内の酸化的環境がタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ protein disulfide isomerase (PDI) タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（protein disulfide isomerase (PDI)） protein disulfide isomerase (PDI)（タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ） による遊離スルフヒドリル sulfhydryl スルフヒドリル（sulfhydryl） sulfhydryl（スルフヒドリル） （SH）基の酸化を介したジスルフィド結合 disulfide bond ジスルフィド結合（disulfide bond） disulfide bond（ジスルフィド結合） （S-S）形成を触媒することを可能にする
3. ER内でのポリペプチド鎖の適切な折り畳みと多サブユニットタンパク質の組み立て
4. ER、ゴルジ、分泌小胞での特異的タンパク specific protein 特異的タンパク（specific protein） specific protein（特異的タンパク） 質分解性切断

グリコシル化

タンパク質へのオリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） の共有結合的付加はERの主要な機能であり——タンパク質の品質管理 quality control 品質管理（quality control） quality control（品質管理） において重要である。

前駆体オリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） （2つのN-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）、9つのマンノース mannoseマンノース（mannose） mannose（マンノース）、3つのグルコースから構成される）があらかじめ形成されタンパク質へ転移される。このオリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） はタンパク質中のアスパラギン asparagine アスパラギン（asparagine） asparagine（アスパラギン） 残基の側鎖NH2基へ転移されるため、N結合型グリコシル化 glycosylationグリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化）として知られる。

• この転移は膜結合性 membrane-bound 膜結合性（membrane-bound） membrane-bound（膜結合性） 酵素複合体であるオリゴ糖転移酵素oligosaccharyl transferaseオリゴ糖転移酵素（oligosaccharyl transferase）oligosaccharyl transferase（オリゴ糖転移酵素）により触媒される
• 特殊な脂質分子であるドリコールdolicholドリコール（dolichol）dolichol（ドリコール）が前駆体オリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） を膜内に係留する
• 前駆体オリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） は、そのアミノ酸がタンパク質転位 protein translocation タンパク質転位（protein translocation） protein translocation（タンパク質転位） の間にER内腔に到達した直後、単一の酵素段階で標的アスパラギン asparagine アスパラギン（asparagine） asparagine（アスパラギン） へ転移される
• 前駆体オリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） はドリコール dolichol ドリコール（dolichol） dolichol（ドリコール） 脂質に高エネルギーピロリン酸 pyrophosphate ピロリン酸（pyrophosphate） pyrophosphate（ピロリン酸） 結合により連結されており、これがグリコシル化 glycosylation グリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化） 反応を駆動する活性化エネルギー activation energy 活性化エネルギー（activation energy） activation energy（活性化エネルギー） を提供する
• 前駆体糖の組み立ては最初ERの細胞質側表面で形成され、その後この糖中間体が反転してER内腔に位置するようになる

→ グリコシル化glycosylation グリコシル化（glycosylation）glycosylation（グリコシル化） はタンパク質成熟の次の段階にとって決定的である。糖質部分と相互作用することで、タンパク質フォールディングprotein folding タンパク質フォールディング（protein folding）protein folding（タンパク質フォールディング） の過程が開始されうる→品質管理 quality control 品質管理（quality control） quality control（品質管理） 機構として働く。

フォールディング：カルネキシンとカルレティキュリン

ERシャペロン chaperone シャペロン（chaperone） chaperone（シャペロン） タンパク質であるカルネキシンcalnexinカルネキシン（calnexin）calnexin（カルネキシン）とカルレティキュリンcalreticulinカルレティキュリン（calreticulin）calreticulin（カルレティキュリン）は、いずれも活性化にCa²⁺を要する。これらのシャペロン chaperone シャペロン（chaperone） chaperone（シャペロン） は炭水化物結合タンパク質（レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン））であり、不完全に折り畳まれたタンパク質上のオリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） に結合しこれらをER内に留める。これによって不完全に折り畳まれたタンパク質が不可逆的に凝集するのを防ぐ。

• カルネキシンcalnexin カルネキシン（calnexin）calnexin（カルネキシン） とカルレティキュリン calreticulin カルレティキュリン（calreticulin） calreticulin（カルレティキュリン） は末端に単一のグルコースを含むN結合型オリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） を認識する。したがって、前駆体オリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） 上の3つのグルコースのうち2つがERグルコシダーゼ glucosidase グルコシダーゼ（glucosidase） glucosidase（グルコシダーゼ） による「グルコーストリミング」で除去された後にのみ、これらのタンパク質に結合する
• 別のERタンパク質であるグルコシルトランスフェラーゼglucosyltransferaseグルコシルトランスフェラーゼ（glucosyltransferase）glucosyltransferase（グルコシルトランスフェラーゼ）（UGGT＝UDP-グルコース UDP-glucoseUDP-グルコース（UDP-glucose） UDP-glucose（UDP-グルコース）:糖タンパク質 glycoprotein 糖タンパク質（glycoprotein） glycoprotein（糖タンパク質） グルコシルトランスフェラーゼ glucosyltransferaseグルコシルトランスフェラーゼ（glucosyltransferase） glucosyltransferase（グルコシルトランスフェラーゼ））は誤って折り畳まれたタンパク質を区別でき、最後のグルコースを失ったオリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） にグルコースを付加し続ける。これは折り畳まれていないタンパク質に結合したオリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） にのみグルコースを付加する
• したがって、折り畳まれていないタンパク質は（グルコシダーゼglucosidase グルコシダーゼ（glucosidase）glucosidase（グルコシダーゼ） による）グルコーストリミングと（グルコシルトランスフェラーゼglucosyltransferase グルコシルトランスフェラーゼ（glucosyltransferase）glucosyltransferase（グルコシルトランスフェラーゼ） による）グルコース付加の連続したサイクルを経て、完全に折り畳まれた状態に達するまでカルネキシン calnexinカルネキシン（calnexin） calnexin（カルネキシン）・カルレティキュリンcalreticulin カルレティキュリン（calreticulin）calreticulin（カルレティキュリン） への親和性を維持する＝ERのタンパク質品質管理 quality control品質管理（quality control） quality control（品質管理）

⭐ グルコシルトランスフェラーゼglucosyltransferase グルコシルトランスフェラーゼ（glucosyltransferase）glucosyltransferase（グルコシルトランスフェラーゼ） の機構は、タンパク質成熟過程における最も重要な機構の1つと考えられている。

flowchart TD
  A["前駆体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligosaccharide'>オリゴ糖</span>がAsn残基へ転移（N結合型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycosylation'>グリコシル化</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucosidase'>グルコシダーゼ</span>によるグルコーストリミング（3→1個）"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calnexin'>カルネキシン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calreticulin'>カルレティキュリン</span>が単一末端グルコースを認識し結合"]
  C --> D{"タンパク質は正しく折り畳まれたか？"}
  D -->|"未完成"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucosyltransferase'>グルコシルトランスフェラーゼ</span>がグルコースを再付加"]
  E --> C
  D -->|"完成"| F["ERを退出しゴルジへ"]

品質管理quality control 品質管理（quality control）quality control（品質管理） 機構とシャペロン chaperone シャペロン（chaperone） chaperone（シャペロン） の助けにもかかわらず、ERへ転位されるタンパク質の多く（一部の型では最大80%）は、適切に折り畳まれた状態あるいはオリゴマー oligomer オリゴマー（oligomer） oligomer（オリゴマー） 状態を達成できない。このようなタンパク質はERから細胞質へ戻して輸出され、そこでユビキチン化 ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination） ubiquitination（ユビキチン化） されプロテアソームで分解される。

（プロテアソームは真核細胞 eukaryote 真核細胞（eukaryote） eukaryote（真核細胞） 内（細胞質＋核に局在）のタンパク質複合体であり、不要または損傷したタンパク質をタンパク質分解 proteolysis タンパク質分解（proteolysis） proteolysis（タンパク質分解） （ペプチド結合の加水分解）により分解する責任を持つ。ユビキチンタグは、タンパク質をプロテアソームでの破壊の標的としてマークする識別特徴として働く。31-structure-and-function-of-the-proteasome-role-of-immune-proteasome-and-tap参照）

ER関連分解

誤って折り畳まれたタンパク質は、ER膜を通じた逆行性輸送を受けて細胞質へ移り、そこでポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） を受ける。少なくとも4つの内在性膜タンパク質 integral proteins 内在性膜タンパク質（integral proteins） integral proteins（内在性膜タンパク質） からなる複合体（ERAD複合体として知られる）がこの輸送を媒介する。

• この複合体はE3ユビキチンリガーゼE3 ubiquitin ligaseE3ユビキチンリガーゼ（E3 ubiquitin ligase）E3 ubiquitin ligase（E3ユビキチンリガーゼ）を含み、これが折り畳まれていないタンパク質が細胞質へ出てくる際にポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） タグを付加する
• この過程はATP加水分解によって駆動され、AAA-ATPaseファミリーの六量体 hexamer 六量体（hexamer） hexamer（六量体） ATPaseにより媒介される——これが未折り畳みタンパク質をトランスロケーター translocator トランスロケーター（translocator） translocator（トランスロケーター） を通じて細胞質へ引き込む
• 💡 その六量体 hexamer 六量体（hexamer） hexamer（六量体） AAA-ATPaseの正体はp97（VCP、酵母ではCdc48）である。 p97は補因子Ufd1-Npl4と複合体を作り、ER膜から細胞質へポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） ポリペプチドを引き出す。2つのATPaseドメイン（D1・D2）が交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互） にATPを加水分解することが膜からの引き抜きに必須で、p97は基質の非修飾部分とK48結合ポリユビキチン鎖の両方を認識する（後者はUfd1のN末端ユビキチン結合部位が担う）——ポリユビキチン鎖の結合がp97を活性化して基質を膜から引き抜くという二重認識モデルである¹。哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） ではp97はDerlin-1とVIMPを含む膜タンパク質 membrane proteins 膜タンパク質（membrane proteins） membrane proteins（膜タンパク質） 複合体を介してER膜に係留され、p97自身が複数のユビキチンリガーゼ ubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase） ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） と直接相互作用してこれらをDerlin-1へ動員する²。
• 💡 「少なくとも4つの内在性膜タンパク質 integral proteins 内在性膜タンパク質（integral proteins） integral proteins（内在性膜タンパク質） からなる複合体」の中身も同定されている。 酵母の内腔側ERAD（ERAD-L）を担うのはHrd1複合体（Hrd1・Hrd3・Der1・Usa1・Yos9の5成分）で、Hrd3とYos9が内腔側で協働して糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） 付き基質の結合部位を作り、ユビキチンリガーゼubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase）ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） Hrd1とロンボイド様タンパク質Der1が薄くなった膜領域で互いに向き合う「ハーフチャネル」を1つずつ形成して基質ポリペプチドのループを通す³。ヒトではHRD1-SEL1Lユビキチンリガーゼ複合体 ubiquitin ligase complex ユビキチンリガーゼ複合体（ubiquitin ligase complex） ubiquitin ligase complex（ユビキチンリガーゼ複合体） に、レクチンlectin レクチン（lectin）lectin（レクチン） であるXTP3-BとOS-9、およびシャペロン chaperone シャペロン（chaperone） chaperone（シャペロン） BiPが会合して27Sの「ER品質管理 quality control 品質管理（quality control） quality control（品質管理） 足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） 複合体」を形成し、逆行性輸送の前段階で誤折り畳み misfolding 誤折り畳み（misfolding） misfolding（誤折り畳み） タンパク質を選別している⁴。

誤って折り畳まれたタンパク質や組み立てられていないタンパク質サブユニットは分解されるべきだが、新規合成タンパク質の折り畳み途中の中間体は分解されるべきではない。

• この2つを区別するため、N結合型オリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） が用いられ、タンパク質がERにどれだけの時間を費やしたかを測定する「タイマー」として機能する
• ER内の酵素（マンノシダーゼmannosidaseマンノシダーゼ（mannosidase）mannosidase（マンノシダーゼ））によるコアオリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） ツリー上の特定のマンノース mannose マンノース（mannose） mannose（マンノース） の緩やかなトリミングが、ERAD複合体が認識する新しいオリゴ糖 oligosaccharide オリゴ糖（oligosaccharide） oligosaccharide（オリゴ糖） 構造を作り出す
• 💡 この「タイマー」を進めているのはER α1,2-マンノシダーゼ mannosidase マンノシダーゼ（mannosidase） mannosidase（マンノシダーゼ） I（ER ManI）で、下流で基質を受け取るのがEDEMである。 ER ManIを過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） させると誤折り畳み misfolding 誤折り畳み（misfolding） misfolding（誤折り畳み） α1-アンチトリプシン trypsin トリプシン（trypsin） trypsin（トリプシン） （Null Hong Kong変異体）のERADが促進され、Man8GlcNAcの生成が大きく増えてMan5-7GlcNAcまでのトリミングも進む。ER ManIと、酵素活性を欠くマンノシダーゼ mannosidase マンノシダーゼ（mannosidase） mannosidase（マンノシダーゼ） 相同体EDEMは協調して働き、誤折り畳みmisfolding 誤折り畳み（misfolding）misfolding（誤折り畳み） 糖タンパク質 glycoprotein 糖タンパク質（glycoprotein） glycoprotein（糖タンパク質） はまずこの2つと相互作用してから下流のERAD構成要素に認識される⁵。

→ タンパク質は転位され、ユビキチン化ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化） され、脱グリコシル化 glycosylation グリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化） される→分解される。

flowchart TD
  A["ERに長期間留まったタンパク質：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mannosidase'>マンノシダーゼ</span>による緩やかな<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mannose'>マンノース</span>除去"] --> B["ERAD複合体が新しい<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligosaccharide'>オリゴ糖</span>構造を認識"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chaperone'>シャペロン</span>に結合した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='misfolding'>誤折り畳み</span>タンパク質がER<span class='jp-term jp-term-diagram' title='translocator'>トランスロケーター</span>へ進入"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='E3 ubiquitin ligase'>E3ユビキチンリガーゼ</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyubiquitination'>ポリユビキチン化</span>（膜から出てくる途中で進行）"]
  D --> E["p97/VCPがATP加水分解で基質を膜から引き抜く"]
  E --> G["細胞質のペプチドN-グリカナーゼ（PNGase）がN結合型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycan (sugar chain)'>糖鎖</span>を除去"]
  G --> F["26Sプロテアソームでの分解"]

1. マンノシダーゼmannosidase マンノシダーゼ（mannosidase）mannosidase（マンノシダーゼ） が糖タンパク質 glycoprotein 糖タンパク質（glycoprotein） glycoprotein（糖タンパク質） からマンノース mannose マンノース（mannose） mannose（マンノース） を1つ除去する
2. トランスロケーターtranslocator トランスロケーター（translocator）translocator（トランスロケーター） がシャペロン chaperone シャペロン（chaperone） chaperone（シャペロン） に結合した誤って折り畳まれたタンパク質をERから細胞質へ移動させる
3. 膜から出てくる途中で誤って折り畳まれたタンパク質がポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） される
4. ペプチド:N-グリカナーゼ（PNGase）が糖タンパク質 glycoprotein 糖タンパク質（glycoprotein） glycoprotein（糖タンパク質） のアスパラギン asparagine アスパラギン（asparagine） asparagine（アスパラギン） からN結合型糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） を除去する
5. プロテアソームによる分解

⚠️ ユビキチン化ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化） と脱グリコシル化 glycosylation グリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化） の順序に注意（このノートの図と番号列は以前この2つを逆に置いていた）。 ポリユビキチン化polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination）polyubiquitination（ポリユビキチン化） は膜からの引き抜きの前提条件であり、ER膜を越えた輸送はまず基質のポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） を要求し、その後にp97 ATPaseが膜から引き抜く²。脱グリコシル化 glycosylation グリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化） はそれより後、細胞質側でペプチド:N-グリカナーゼ（PNGase、酵母PNG1）が行う——プロテアソーム阻害下で脱グリコシル化 glycosylation グリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化） された細胞質中間体が溜まることから、PNGaseはプロテアソームによる破壊の前に働くと考えられている。PNGaseは高マンノース mannose マンノース（mannose） mannose（マンノース） 型糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） を持つ基質を複合型より好み、天然構造native structure 天然構造（native structure）native structure（天然構造） をとった糖タンパク質 glycoprotein 糖タンパク質（glycoprotein） glycoprotein（糖タンパク質） と非天然構造 native structure 天然構造（native structure） native structure（天然構造） のものを区別する⁶。本文で「転位され、ユビキチン化ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化） され、脱グリコシル化 glycosylation グリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化） される」と書かれている順序のほうが正しい。

まとめ

• ERはグリコシル化 glycosylation グリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化） （N結合型、ドリコールdolichol ドリコール（dolichol）dolichol（ドリコール） -オリゴ糖転移酵素 oligosaccharyl transferase オリゴ糖転移酵素（oligosaccharyl transferase） oligosaccharyl transferase（オリゴ糖転移酵素） を介する）、ジスルフィド結合形成disulfide bond formationジスルフィド結合形成（disulfide bond formation）disulfide bond formation（ジスルフィド結合形成）、フォールディングとサブユニット組み立て、特異的タンパクspecific protein 特異的タンパク（specific protein）specific protein（特異的タンパク） 質分解性切断という4つの主要な修飾を担う。
• カルネキシンcalnexinカルネキシン（calnexin）calnexin（カルネキシン）・カルレティキュリンcalreticulin カルレティキュリン（calreticulin）calreticulin（カルレティキュリン） というレクチン lectin レクチン（lectin） lectin（レクチン） 系シャペロン chaperone シャペロン（chaperone） chaperone（シャペロン） は、グルコシダーゼglucosidase グルコシダーゼ（glucosidase）glucosidase（グルコシダーゼ） によるグルコーストリミングとグルコシルトランスフェラーゼ glucosyltransferase グルコシルトランスフェラーゼ（glucosyltransferase） glucosyltransferase（グルコシルトランスフェラーゼ） による再付加のサイクルを通じて未完成タンパク質を認識し続け、完全に折り畳まれるまでERに留め置く品質管理 quality control 品質管理（quality control） quality control（品質管理） 機構を形成する。
• 品質管理quality control 品質管理（quality control）quality control（品質管理） を通過できなかったタンパク質（一部の種類では最大80%にも及ぶ）はERADにより細胞質へ逆行性輸送され、ER α1,2-マンノシダーゼ mannosidase マンノシダーゼ（mannosidase） mannosidase（マンノシダーゼ） Iによる緩やかなマンノース mannose マンノース（mannose） mannose（マンノース） 除去を「タイマー」としてEDEMおよびHrd1/HRD1-SEL1L複合体（レクチンlectin レクチン（lectin）lectin（レクチン） Yos9・OS-9・XTP3-Bを含む）に認識される。膜からの引き抜きにはまずポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） が必要で、p97（VCP／Cdc48）がATP加水分解で基質を細胞質へ引き出し、細胞質のPNGaseによる脱グリコシル化 glycosylation グリコシル化（glycosylation） glycosylation（グリコシル化） を経てプロテアソームで分解される。