Immunology · 1.1
免疫系の役割・機構・器官・細胞
The role, processes, organs and cells of the immune system
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🧠 免疫系は「認識→応答→排除、あるいは寛容」という一本のフローチャートとして読む。 標的は外部の寄生体（bacteria・viruses・fungi・helminths）と内部の脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威）。この認識・応答系は5つの特徴（抗原特異性antigen specificity抗原特異性（antigen specificity）antigen specificity（抗原特異性）・感受性・記憶・クローン選択clonal selection theoryクローン選択（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択）・恒常性維持homeostasis恒常性維持（homeostasis）homeostasis（恒常性維持））で定義され、自然免疫と獲得免疫という時間スケールの異なる2層で構成される。
免疫系がなぜ重要か
免疫系の機能異常は多くの疾患の根底にあり、COVID-19パンデミックpandemicパンデミック（pandemic）pandemic（パンデミック）への対応や、がん免疫療法のような最先端治療の基盤にもなっている。免疫系の理解が新しい治療・ワクチン・慢性疾患の治療につながる。
自己と非自己
💡 「拡張された自己」という視点。 体内には自己細胞self cells自己細胞（self cells）self cells（自己細胞）と同数以上の細菌細胞bacteria細菌細胞（bacteria）bacteria（細菌細胞）が存在し、腸管壁gut wall腸管壁（gut wall）gut wall（腸管壁）に生息する常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）を形成する。これらは食物由来のエネルギーを消費・貯蔵・再分配する「多細胞器官」として、免疫系にとって排除すべきでない存在——免疫系は単純な「異物＝敵」ではなく、「破壊すべきもの（to be destroyed）」と「許容すべきもの（to be tolerated）」を区別する、より洗練されたロジックで動いている。
| 分類 | 対象 |
|---|---|
| 破壊すべき（dangerous） | 外因性：bacteria・viruses・fungi・helminths；内因性：tumor cells |
| 許容すべき（tolerated） | 常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）、自己細胞self cells自己細胞（self cells）self cells（自己細胞） |
リンパ系と免疫器官
毛細血管系capillary system毛細血管系（capillary system）capillary system（毛細血管系）の動脈側では静脈側で回収される以上の体液が組織間隙に漏出し、間質液interstitial fluid間質液（interstitial fluid）interstitial fluid（間質液）となる。これがリンパ管に集められリンパとして循環する。
一次（中枢）免疫器官と二次（末梢）免疫器官
| 区分 | 器官 | 機能 |
|---|---|---|
| 一次（中枢、central） | 骨髄、胸腺 | リンパ球の成熟の場 |
| 二次（末梢、peripheral） | リンパ節、脾臓、MALT（mucosa-associated lymphoid tissue）、SIS（skin immune system） | リンパ球が抗原と出会う（encounter）場 |
| 三次tertiary三次（tertiary）tertiary（三次） | 慢性炎症部位に形成 | 慢性炎症に伴い新生 |
⭐ 一次免疫器官の障害は致命的、二次免疫器官secondary lymphoid organ二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官）の障害は代償されうる。 骨髄機能不全は汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）・易感染性を招く（例：広島原爆——爆心地2km以内では約2週間、放射線障害の中でも骨髄・白血球破壊が最も重篤な症状になった）。新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）の胸腺摘出thymectomy胸腺摘出（thymectomy）thymectomy（胸腺摘出）（thymus removal in infancy、心臓手術に伴うことがある）は生命維持と両立しない、または末梢T細胞集団に影響し早期の免疫老化immunosenescence免疫老化（immunosenescence）immunosenescence（免疫老化）を招きうる——年齢依存的に結果が異なる。一方、リンパ節摘出は局所的なリンパ浮腫lymphedemaリンパ浮腫（lymphedema）lymphedema（リンパ浮腫）と再発性感染recurrent infection再発性感染（recurrent infection）recurrent infection（再発性感染）にとどまり、脾臓摘出は莢膜形成細菌encapsulated bacteria莢膜形成細菌（encapsulated bacteria）encapsulated bacteria（莢膜形成細菌）への易感染性を招く（センチネルリンパ節生検sentinel lymph node biopsy, SLNBセンチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）sentinel lymph node biopsy, SLNB（センチネルリンパ節生検）が転移診断に応用される所以）。
CD抗原：白血球表面分子の共通言語
CD（Cluster of Differentiation）抗原は細胞表面分子cell surface molecule細胞表面分子（cell surface molecule）cell surface molecule（細胞表面分子）を検出・分類するための共通命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）（1〜350番）。
| CDマーカー | 発現細胞 |
|---|---|
| CD3 | T細胞 |
| CD4 | ヘルパーT細胞helper T cellヘルパーT細胞（helper T cell）helper T cell（ヘルパーT細胞）・制御性T細胞regulatory T cell (Treg)制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞）、単球 |
| CD8 | 細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） |
| CD19, CD20 | B細胞 |
免疫応答の5つの特徴
①抗原特異性
抗原＝免疫応答を引き起こす分子・細胞。抗原決定基antigenic determinant抗原決定基（antigenic determinant）antigenic determinant（抗原決定基）＝エピトープは、T・B細胞受容体に認識される抗原の特定部分。抗体（antibody／immunoglobulin）は通常、天然抗原native antigen天然抗原（native antigen）native antigen（天然抗原）の立体構造エピトープconformational epitope立体構造エピトープ（conformational epitope）conformational epitope（立体構造エピトープ）を認識する。
| 受容体 | 認識するエピトープ |
|---|---|
| B細胞受容体・抗体 | 天然の立体構造エピトープconformational epitope立体構造エピトープ（conformational epitope）conformational epitope（立体構造エピトープ） |
| T細胞受容体T-cell receptor (TCR)T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)）T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） | MHC（HLA）の抗原結合溝peptide-binding groove抗原結合溝（peptide-binding groove）peptide-binding groove（抗原結合溝）に提示された線状ペプチドエピトープlinear peptide epitope線状ペプチドエピトープ（linear peptide epitope）linear peptide epitope（線状ペプチドエピトープ） |
💡 B細胞とT細胞は抗原認識の仕方が根本的に違う。 B細胞は抗原の「形」をそのまま認識するが、T細胞は抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC)抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞）がMHC分子に載せて提示するペプチド断片しか認識できない。MHC-I結合ペプチドは8〜9アミノ酸、MHC-II結合ペプチドは11〜20アミノ酸という長さの違いがある。
②抗原感受性
1つの細胞は1種類の抗原受容体antigen receptor抗原受容体（antigen receptor）antigen receptor（抗原受容体）しかもたないが、活性化後の指数関数的増幅exponential amplification指数関数的増幅（exponential amplification）exponential amplification（指数関数的増幅）により、感染性病原体への反復曝露に対して効率的な防御が可能になる。
③記憶
T・B記憶細胞の形成により、同じ抗原との再会に迅速に対応できる。
④クローン選択
⭐ クローン選択説clonal selection theoryクローン選択説（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択説）が指令説instruction theory指令説（instruction theory）instruction theory（指令説）に勝った理由。 抗原があらかじめ多様なリンパ球クローンの中から適合するものを「選択」して増殖させる（クローン選択説clonal selection theoryクローン選択説（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択説））のであって、抗原が受容体の形を「指令」するのではない（指令説instruction theory指令説（instruction theory）instruction theory（指令説）は誤り）。活性化リンパ球は短命なエフェクター細胞effector cellsエフェクター細胞（effector cells）effector cells（エフェクター細胞）に分化する。
⑤免疫恒常性
脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威）が去れば恒常性を再確立する必要がある。免疫プロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）は可逆的：活性化・抑制・調節のバランスで制御される。
| 役割 | 細胞例 |
|---|---|
| エフェクター細胞effector cellsエフェクター細胞（effector cells）effector cells（エフェクター細胞） | Th1, Th17, B細胞, mDC（myeloid dendritic cell） |
| 制御性細胞regulatory cells制御性細胞（regulatory cells）regulatory cells（制御性細胞） | Treg, Breg, iDC（immature DC） |
自然免疫 vs 獲得免疫
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor cells'>脅威</span>の認識"]
A --> B["自然免疫<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='immediate response'>即時応答</span>"]
A --> C["獲得免疫<br>1〜2週間で発達"]
B --> D["バリア：皮膚・粘膜・分泌物<br>分子：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement system'>補体系</span>・自然抗体<br>細胞：マクロファージ・顆粒球・肥満細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dendritic cell'>樹状細胞</span>・ILC・NK細胞"]
C --> E["細胞性免疫：T細胞<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='humoral immunity'>液性免疫</span>：B細胞・抗体"]| 特徴 | 自然免疫 | 獲得免疫 |
|---|---|---|
| 受容体特異性 | 限定的 | 高い特異性 |
| 潜時Latency潜時（Latency）Latency（潜時） | なし | あり（1〜2週間） |
| 記憶 | 限定的 | あり |
| 増幅様式 | 線形増幅linear amplification線形増幅（linear amplification）linear amplification（線形増幅） | 指数関数的増幅exponential amplification指数関数的増幅（exponential amplification）exponential amplification（指数関数的増幅） |
| 系統発生phylogenesis系統発生（phylogenesis）phylogenesis（系統発生）的起源 | より古い | 軟骨魚類cartilaginous fish軟骨魚類（cartilaginous fish）cartilaginous fish（軟骨魚類）以降に出現 |
💡 自然免疫の方が獲得免疫より進化的に古く、量的にも重要。 講義の take-home message の筆頭。自然免疫は「国境警備隊border guards国境警備隊（border guards）border guards（国境警備隊）」として、獲得免疫が動員される前に大部分の脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威）に対応している。
リンパ球再循環と一次・二次免疫応答
再循環リンパ球recirculating lymphocyte再循環リンパ球（recirculating lymphocyte）recirculating lymphocyte（再循環リンパ球）の約30%/日が循環中に存在し、リンパ節で自分のエピトープを探索する。二次免疫器官secondary lymphoid organ二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官）で自分の抗原に出会うと、遊走を止め（stop migrating）、活性化・増殖・分化する（芽球化：blast transformation）。特定の抗原に反応する再循環リンパ球recirculating lymphocyte再循環リンパ球（recirculating lymphocyte）recirculating lymphocyte（再循環リンパ球）の割合は0.01%未満という驚くほど低い頻度。
| 一次免疫応答primary immune response一次免疫応答（primary immune response）primary immune response（一次免疫応答） | 二次免疫応答secondary immune response二次免疫応答（secondary immune response）secondary immune response（二次免疫応答） | |
|---|---|---|
| 潜時Latency潜時（Latency）Latency（潜時） | 長い（slower, longer latency） | 短い（faster, shorter latency） |
| 振幅 | 低い | 高い |
| 優勢な抗体クラス | IgM | IgG |
⭐ SARS-CoV-2迅速検査のIgM/IgG判定はこの原理そのもの。 IgM+/IgG+＝新規感染、IgM+/IgG−＝新規感染、IgM−/IgG+＝既感染、IgM−/IgG−＝未感染または検査時期尚早。
顆粒球もリンパ球と同様に循環するが、平均20時間循環にとどまり一方通行（循環から出たら戻れない）。炎症時には皮膚・滑膜（synovial membrane、関節リウマチ＝rheumatoid arthritisで顕著）で毛細血管後細静脈postcapillary venule毛細血管後細静脈（postcapillary venule）postcapillary venule（毛細血管後細静脈）が一過性に高内皮細静脈high endothelial venule, HEV高内皮細静脈（high endothelial venule, HEV）high endothelial venule, HEV（高内皮細静脈）へ変化し、通常はほとんど到達しない部位へリンパ球の遊走を可能にする。
サイトカイン
分子量約5〜20 kDaの小型可溶性タンパク質・糖タンパク質glycoprotein糖タンパク質（glycoprotein）glycoprotein（糖タンパク質）で、メッセンジャー・調節分子として働く。
flowchart TD
A["サイトカインによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal transduction'>情報伝達</span>の様式"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paracrine signaling'>傍分泌</span>（近傍細胞へ）"]
A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autocrine signaling'>自己分泌</span>（分泌した細胞自身へ）"]
A --> D["内分泌（血流を介し遠隔へ）"]
A --> E["接触分泌 juxtacrine（細胞間接触を介して）"]サイトカインに共通する性質
| 性質 | 内容 |
|---|---|
| 膜受容体作用 | 高親和性受容体high-affinity receptor高親和性受容体（high-affinity receptor）high-affinity receptor（高親和性受容体）は比較的少数 |
| 一過性の効果 | 短寿命mRNA・負のフィードバックによる |
| 多面性pleiotropy多面性（pleiotropy）pleiotropy（多面性） | 1つのサイトカインが複数の効果をもつ |
| 拮抗・相乗synergy相乗（synergy）synergy（相乗）・冗長性redundancy冗長性（redundancy）redundancy（冗長性）・カスケード | 複数のサイトカインが相互作用しあう |
主なサイトカインファミリー
インターロイキンinterleukinインターロイキン（interleukin）interleukin（インターロイキン）（IL-1〜36）、ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン）、TNF（tumor necrosis factor）、IFN（interferon）に加え、脂肪組織由来のアディポカインadipokinesアディポカイン（adipokines）adipokines（アディポカイン）・筋由来のマイオカインmyokinesマイオカイン（myokines）myokines（マイオカイン）・肝由来のヘパトカインhepatokinesヘパトカイン（hepatokines）hepatokines（ヘパトカイン）・骨由来のオステオカインosteokinesオステオカイン（osteokines）osteokines（オステオカイン）——これらを総称してオルガノカインorganokinesオルガノカイン（organokines）organokines（オルガノカイン）と呼ぶ。
| 分類 | 代表例 |
|---|---|
| 炎症促進性pro-inflammatory炎症促進性（pro-inflammatory）pro-inflammatory（炎症促進性） | IL-1, TNF, IFN-γ, IL-12, IL-18, IL-17, IL-33 |
| 抗炎症性anti-inflammatory抗炎症性（anti-inflammatory）anti-inflammatory（抗炎症性） | IL-10, TGF-β, IL-13, IFN-α, IL-35 |
⚠️ サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）／サイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS)サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群）は正のフィードバックの暴走。 病原体・腫瘍・自己免疫疾患により誘発されうる、著明なサイトカイン上昇と免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）の過剰活性化hyperactivation過剰活性化（hyperactivation）hyperactivation（過剰活性化）を伴う生命を脅かす全身性炎症Systemic Inflammation全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症）性疾患。背景には正のサイトカインフィードバックループpositive cytokine feedback loopサイトカインフィードバックループ（positive cytokine feedback loop）positive cytokine feedback loop（サイトカインフィードバックループ）がある。
まとめ
- 免疫系は「認識→応答→排除／寛容」のロジックで動き、自己（extended selfを含む）と非自己（外因性・内因性の脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威））を区別する。
- 一次免疫器官（骨髄・胸腺）はリンパ球成熟の場、二次免疫器官secondary lymphoid organ二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官）（リンパ節・脾臓・MALT・SIS）は抗原との出会いの場。一次器官の障害はより致命的。
- CD抗原（CD3=T細胞、CD4=Th/Treg、CD8=細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）、CD19/20=B細胞）が細胞表面分子cell surface molecule細胞表面分子（cell surface molecule）cell surface molecule（細胞表面分子）の共通言語になる。
- 免疫応答の5つの特徴：抗原特異性antigen specificity抗原特異性（antigen specificity）antigen specificity（抗原特異性）（T/B細胞で認識様式が異なる）、感受性（指数関数的増幅exponential amplification指数関数的増幅（exponential amplification）exponential amplification（指数関数的増幅））、記憶、クローン選択clonal selection theoryクローン選択（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択）、恒常性維持homeostasis恒常性維持（homeostasis）homeostasis（恒常性維持）。
- 自然免疫（即時・低特異性・線形増幅linear amplification線形増幅（linear amplification）linear amplification（線形増幅））と獲得免疫（潜時Latency潜時（Latency）Latency（潜時）1〜2週間・高特異性・指数関数的増幅exponential amplification指数関数的増幅（exponential amplification）exponential amplification（指数関数的増幅）・記憶）は進化的にも機能的にも異なる2層。自然免疫の方がより古く、より重要。
- リンパ球再循環recycling再循環（recycling）recycling（再循環）・一次/二次免疫応答secondary immune response二次免疫応答（secondary immune response）secondary immune response（二次免疫応答）（IgM→IgG）・サイトカイン（多面性pleiotropy多面性（pleiotropy）pleiotropy（多面性）・カスケード・ストーム）が、免疫系のダイナミクスを支える。