自然（先天）免疫の原理

🧠 免疫応答の時間経過time course時間経過（time course）time course（時間経過）を3段階の時計として読む：0〜4時間＝自然免疫（認識と排除）、4〜96時間＝早期誘導反応early induced response早期誘導反応（early induced response）early induced response（早期誘導反応）（免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）の動員と排除）、96時間以降＝獲得免疫（抗原の二次免疫器官secondary lymphoid organ二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官）への輸送・認識・増殖・排除）。 自然免疫は「遺伝子に固定された、クローン性のない受容体で、パターン（分子パターン）を認識する」系であり、獲得免疫のような体細胞遺伝子再構成gene rearrangement遺伝子再構成（gene rearrangement）gene rearrangement（遺伝子再構成）を経ない。

自然免疫の基本性質

• 進化的に保存され（evolutionarily conserved）、すべての多細胞生物に存在する。
• 第一線の防御。
• 受容体の遺伝暗号genetic code遺伝暗号（genetic code）genetic code（遺伝暗号）はゲノムに固定され、遺伝子再構成gene rearrangement遺伝子再構成（gene rearrangement）gene rearrangement（遺伝子再構成）を経ない——受容体は非クローン性non-clonal非クローン性（non-clonal）non-clonal（非クローン性）で、同じ細胞種のすべての個体が共有する。
• 分子パターン認識molecular pattern recognition分子パターン認識（molecular pattern recognition）molecular pattern recognition（分子パターン認識）を特徴とする。
• 遺伝的欠損はきわめて稀だが、ほぼ常に致死的——それだけ生存に不可欠。

バリア：機械的・化学的・生物学的

補体系

全身に不活性型inactive form不活性型（inactive form）inactive form（不活性型）で存在するセリンプロテアーゼserine proteaseセリンプロテアーゼ（serine protease）serine protease（セリンプロテアーゼ）の系で、活性化されると次々に互いを切断・活性化するカスケード様式cascade-like mannerカスケード様式（cascade-like manner）cascade-like manner（カスケード様式）で働く（詳細は03-1-the-complement-system）。

自然免疫の細胞

①単核食細胞系

常在マクロファージresident macrophage常在マクロファージ（resident macrophage）resident macrophage（常在マクロファージ）・単球・結合組織の組織球histiocyte組織球（histiocyte）histiocyte（組織球）を含む。

②肥満細胞

時間経過time course時間経過（time course）time course（時間経過）で異なる応答を示す：秒〜分単位で脱顆粒degranulation脱顆粒（degranulation）degranulation（脱顆粒）、時間〜日単位で顆粒の再補充replenishment再補充（replenishment）replenishment（再補充）、日〜週単位で生存・増殖。内皮細胞の接着分子adhesion molecules接着分子（adhesion molecules）adhesion molecules（接着分子）発現増加・血管透過性亢進increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability）increased vascular permeability（血管透過性亢進）・走化性chemotaxis走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性）（chemotaxis：好中球・T細胞・マクロファージ）・細菌殺傷などを引き起こす。

③樹状細胞

⭐ DCは自然免疫と獲得免疫をつなぐ架け橋。 mDCはT細胞分化cell differentiation細胞分化（cell differentiation）cell differentiation（細胞分化）（Th1・Treg・Th9・Th17・Th2・細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）への分化）を指揮する（orchestrate）。iDCは病原体侵入部位entry site of pathogens病原体侵入部位（entry site of pathogens）entry site of pathogens（病原体侵入部位）に、mDCは二次免疫器官secondary lymphoid organ二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官）に存在する——「どこにいるか」でその成熟段階と役割が推測できる。

④多形核好中球顆粒球

好中球の血管外遊出extravasation血管外遊出（extravasation）extravasation（血管外遊出）はIL-8（マクロファージ・上皮細胞・線維芽細胞・平滑筋細胞smooth muscle cells平滑筋細胞（smooth muscle cells）smooth muscle cells（平滑筋細胞）由来）、シアリルルイスXsialyl Lewis XシアリルルイスX（sialyl Lewis X）sialyl Lewis X（シアリルルイスX）（sialyl Lewis X）、P/Eセレクチンselectinsセレクチン（selectins）selectins（セレクチン）を介する。集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇）した好中球は「好中球スワームneutrophil swarm好中球スワーム（neutrophil swarm）neutrophil swarm（好中球スワーム）」を形成し、ロイコトリエンleukotrieneロイコトリエン（leukotriene）leukotriene（ロイコトリエン）B4（LTB4）がこれを促進する。

flowchart TD
  A["好中球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector function'>エフェクター機能</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravesicular killing'>細胞内殺菌</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxygen-dependent'>酸素依存</span>性：NADPHオキシダーゼ・HClO<br>酸素非依存性経路も存在"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='degranulation'>脱顆粒</span><br>リソソーム酵素による分解"]
  A --> D["NETosis（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil extracellular trap (NET)'>好中球細胞外トラップ</span>形成）"]

⚠️ 慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症）はNADPHオキシダーゼの欠損。 活性酸素reactive oxygen species活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素）依存性の殺菌ができなくなり、肉芽腫形成granuloma formation肉芽腫形成（granuloma formation）granuloma formation（肉芽腫形成）・皮膚感染・歯肉炎gingivitis歯肉炎（gingivitis）gingivitis（歯肉炎）を繰り返す——「殺菌に失敗した病原体を肉芽granulation肉芽（granulation）granulation（肉芽）腫に封じ込める」という代償機序が病態を作る。

NETosisの分子機構Molecular Mechanisms分子機構（Molecular Mechanisms）Molecular Mechanisms（分子機構）： ミエロペルオキシダーゼmyeloperoxidase (MPO)ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase (MPO)）myeloperoxidase (MPO)（ミエロペルオキシダーゼ）と好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ）が核内へ移行しクロマチン凝縮を起こす→PAD4がヒストンをシトルリン化citrullinationシトルリン化（citrullination）citrullination（シトルリン化）しクロマチン脱凝縮を誘導→DNAが核・細胞外へ放出される。

貪食とオプソニン化

好中球・マクロファージはFc受容体・補体受容体complement receptor補体受容体（complement receptor）complement receptor（補体受容体）・パターン認識受容体pattern recognition receptor, PRRパターン認識受容体（pattern recognition receptor, PRR）pattern recognition receptor, PRR（パターン認識受容体）というオプソニンopsoninオプソニン（opsonin）opsonin（オプソニン）受容体を介して貪食する。

💡 オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）＝「抗原に目印をつけて食べやすくする」こと。 抗体（＝免疫グロブリン）はパパインpapainパパイン（papain）papain（パパイン）でFab（抗原結合部）とFc（fragment crystallisable、結晶化crystallization結晶化（crystallization）crystallization（結晶化）可能断片）に切断できる。抗体または補体タンパクが抗原表面に結合すると、Fc受容体（例：FcγRI）・補体受容体complement receptor補体受容体（complement receptor）complement receptor（補体受容体）を介した「ジッパー機構zip mechanismジッパー機構（zip mechanism）zip mechanism（ジッパー機構）」で内部取り込みが促進され、マクロファージの呼吸バーストrespiratory burst呼吸バースト（respiratory burst）respiratory burst（呼吸バースト）も誘導される。Fc受容体はアポトーシス細胞の除去にも関わる。

⑤自然リンパ球様細胞

周産期から既にリンパ組織・バリア組織に定着し、T細胞と並んで抗微生物防御の初期対応を担う。抗原特異性antigen specificity抗原特異性（antigen specificity）antigen specificity（抗原特異性）はもたない（not Ag-specific）が、T細胞に似たサイトカイン分泌パターンをもち、可塑性plasticity可塑性（plasticity）plasticity（可塑性）（互いに転換しうる）が特徴。共通リンパ系前駆細胞common lymphoid progenitor共通リンパ系前駆細胞（common lymphoid progenitor）common lymphoid progenitor（共通リンパ系前駆細胞）由来だが、自身は新たな前駆細胞を産生しない。

NK細胞

BCR・TCRをもたない。活性化型受容体killing-activating receptor, KAR活性化型受容体（killing-activating receptor, KAR）killing-activating receptor, KAR（活性化型受容体）と抑制型受容体killing-inhibiting receptor, KIR抑制型受容体（killing-inhibiting receptor, KIR）killing-inhibiting receptor, KIR（抑制型受容体）をもち、KARリガンドはストレスを受けた細胞上の分子、KIRリガンドはMHC-Iである。ウイルス感染細胞・腫瘍細胞をアポトーシス誘導apoptosis inductionアポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導）により破壊する。

パターン認識— 3つの層

①分泌型パターン認識受容体

C型レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン）（type C lectin：C1q・MBL・サーファクタント）、ペントラキシンpentraxinペントラキシン（pentraxin）pentraxin（ペントラキシン）（pentraxin：血清アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）P＝SAP・CRP）、リポカリンlipocalinリポカリン（lipocalin）lipocalin（リポカリン）、ミンディンmindinミンディン（mindin）mindin（ミンディン）、カテリシジンcathelicidinカテリシジン（cathelicidin）cathelicidin（カテリシジン）（cathelicidin：LL-37等）、ディフェンシンdefensinディフェンシン（defensin）defensin（ディフェンシン）（defensin：両親媒性分子amphiphile両親媒性分子（amphiphile）amphiphile（両親媒性分子）＝amphiphilic moleculeで膜に孔を形成する可溶性抗菌分子）。

②膜結合型パターン認識受容体

馬蹄形horseshoe shape馬蹄形（horseshoe shape）horseshoe shape（馬蹄形）・ロイシンリッチリピートleucine-rich repeatロイシンリッチリピート（leucine-rich repeat）leucine-rich repeat（ロイシンリッチリピート）構造をもつ高度に保存されたToll様受容体（TLR：Toll-like receptor）が代表。細胞表面型・細胞内小胞型の両方が存在し、病原体関連分子パターンpathogen-associated molecular pattern, PAMP病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）pathogen-associated molecular pattern, PAMP（病原体関連分子パターン）を認識する。

⚠️ PRRシグナルの帰結は「危険信号red flags危険信号（red flags）red flags（危険信号）」の発信。 PRR活性化はDCのMHC発現増強・共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）分子（co-stimulatory molecule、例：B7）発現増強を誘導し、獲得免疫の起動スイッチになる。

③細胞質内パターン認識

PAMPまたは組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）を示す分子シグナルであるDAMP（damage-associated molecular pattern）を感知すると、インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム）（inflammasome：NLR＋ASC＋プロカスパーゼ1caspase-1カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1）からなる細胞質内多タンパク複合体）が活性化し、pro-IL-1β・pro-IL-18・pro-IL-33を成熟型へ切断する。チオレドキシン相互作用タンパクthioredoxin-interacting proteinチオレドキシン相互作用タンパク（thioredoxin-interacting protein）thioredoxin-interacting protein（チオレドキシン相互作用タンパク）や尿酸一ナトリウム結晶monosodium urate, MSU尿酸一ナトリウム結晶（monosodium urate, MSU）monosodium urate, MSU（尿酸一ナトリウム結晶）などがこの経路を刺激し、自己炎症性疾患autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）に関与する。

自然免疫と獲得免疫の橋渡し細胞

高頻度Q&A

⭐ 組織像での好中球浸潤neutrophil infiltration好中球浸潤（neutrophil infiltration）neutrophil infiltration（好中球浸潤）＝新鮮fresh新鮮（fresh）fresh（新鮮）な急性感染、リンパ球浸潤lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration）lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）＝少なくとも1週間持続した感染。 好中球はより古い時間軸、リンパ球はより新しい（獲得免疫が立ち上がった後の）時間軸を反映する組織学的サインSignサイン（Sign）Sign（サイン）になる。

• 自然免疫に記憶はあるか？ →「訓練免疫trained immunity訓練免疫（trained immunity）trained immunity（訓練免疫）」として存在し、主にエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な変化に基づく（獲得免疫の記憶T/B細胞とは異なる機序）。
• 常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）がなぜ脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威）と認識されないか？ →腸管上皮細胞enterocyte腸管上皮細胞（enterocyte）enterocyte（腸管上皮細胞）では外側・内側の粘液層mucus layer粘液層（mucus layer）mucus layer（粘液層）に守られ、TLRは基底側面basolateral surface基底側面（basolateral surface）basolateral surface（基底側面）または細胞内小胞にのみ存在するため、管腔側の細菌には反応しにくい。
• 好中球の血管外遊出extravasation血管外遊出（extravasation）extravasation（血管外遊出）を促す因子は？ →基底膜を分解する酵素（コラゲナーゼcollagenaseコラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ）等）、分葉核lobated nucleus分葉核（lobated nucleus）lobated nucleus（分葉核）による変形能deformability変形能（deformability）deformability（変形能）。
• 貪食できないほど大きな粒子に対しては？ →フラストレート型貪食frustrated phagocytosisフラストレート型貪食（frustrated phagocytosis）frustrated phagocytosis（フラストレート型貪食）：リソソーム内容物を細胞外に放出する。
• 感染部位に遊走した好中球の運命は？ →膿を形成する（死んだ好中球・死んだ組織細胞・生死問わない細菌の混合物——膿自体が感染性をもちうる）。
• 自然免疫に特徴的なサイトカインは？ →TNF-α、IL-1、ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン）（IL-8等）、インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）。
• 肥満細胞と好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球）の違いは？ →好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球）は骨髄で成熟してから循環に入る（白血球の1%未満）のに対し、肥満細胞は未成熟なまま組織に到達しそこで成熟する。
• 好中球と単球/マクロファージの違いは？ →好中球は寿命1〜2日で速い貪食・呼吸バーストrespiratory burst呼吸バースト（respiratory burst）respiratory burst（呼吸バースト）・NET形成、単球/マクロファージは寿命が週〜年単位で貪食は遅く、iNOS産生・サイトカイン産生が顕著。
• ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン）が産生後すぐに拡散しないのはなぜか？ →細胞外基質extracellular matrix細胞外基質（extracellular matrix）extracellular matrix（細胞外基質）のヘパラン硫酸プロテオグリカンheparan sulfate proteoglycanヘパラン硫酸プロテオグリカン（heparan sulfate proteoglycan）heparan sulfate proteoglycan（ヘパラン硫酸プロテオグリカン）に結合し局所にとどまるため。
• DCはどこに存在するか？ →病原体侵入部位entry site of pathogens病原体侵入部位（entry site of pathogens）entry site of pathogens（病原体侵入部位）と二次免疫器官secondary lymphoid organ二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官）。
• 自然免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）は骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系）・リンパ系のどちらが優勢か？ →NK細胞を除き骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系）が優勢。
• 自然免疫にも制御性/抑制性細胞は存在するか？ →M2マクロファージ、未成熟DC（iDC）、骨髄由来抑制細胞myeloid-derived suppressor cell (MDSC)骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell (MDSC)）myeloid-derived suppressor cell (MDSC)（骨髄由来抑制細胞）（MDSC：myeloid-derived suppressor cells、病的造血の偏りにより生じる）。
• 細菌にも自然免疫はあるか？ →CRISPR-Cas9系がバクテリオファージbacteriophageバクテリオファージ（bacteriophage）bacteriophage（バクテリオファージ）に対する細菌の防御機構として機能する。

まとめ

• 免疫応答は自然免疫（0〜4h）→早期誘導反応early induced response早期誘導反応（early induced response）early induced response（早期誘導反応）（4〜96h）→獲得免疫（>96h）という時間軸で進行する。
• 自然免疫は非クローン性non-clonal非クローン性（non-clonal）non-clonal（非クローン性）・胚細胞系列コードgermline-encoded胚細胞系列コード（germline-encoded）germline-encoded（胚細胞系列コード）の受容体でパターンを認識し、機械的・化学的・生物学的バリアと補体系complement system補体系（complement system）complement system（補体系）がこれを支える。
• 細胞側の主役はMPS（M1/M2マクロファージ）・肥満細胞・DC（iDC/mDC）・PMN（好中球、NETosis・CGD）・ILC（Type I-III）・NK細胞。
• パターン認識pattern recognitionパターン認識（pattern recognition）pattern recognition（パターン認識）は分泌型（レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン）・ペントラキシンpentraxinペントラキシン（pentraxin）pentraxin（ペントラキシン）・ディフェンシンdefensinディフェンシン（defensin）defensin（ディフェンシン）等）・膜結合型membrane-bound膜結合型（membrane-bound）membrane-bound（膜結合型）・細胞質型（インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム））の3層構造。
• B1/MZ B細胞・iNKT細胞・MAIT細胞は自然免疫と獲得免疫の境界に位置する橋渡し役。
• 訓練免疫trained immunity訓練免疫（trained immunity）trained immunity（訓練免疫）（エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック））は獲得免疫の記憶とは異なる、自然免疫なりの「記憶」様現象。