補体系

🧠 補体系complement system補体系（complement system）complement system（補体系）は「3本の異なる引き金から始まり、同じC3を経由して同じ最終兵器に収束する」カスケードとして読む。 古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）・レクチン経路lectin pathwayレクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路）・第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）はそれぞれ異なるきっかけで始まるが、いずれもC3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素）でC3をC3a/C3bに切断する点に収束し、その先は炎症誘導・オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）・膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC)膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体）による溶解という共通のエフェクター機能effector functionエフェクター機能（effector function）effector function（エフェクター機能）に至る。自己を傷つけないための制御タンパクの存在も、この系を理解する上で欠かせない。

補体系の基礎

• 太古の軟体動物ancient mollusks軟体動物（ancient mollusks）ancient mollusks（軟体動物）の時代から存在する、進化的に極めて古い系。
• 30種類以上の循環性circulating循環性（circulating）circulating（循環性）・膜結合性membrane-bound膜結合性（membrane-bound）membrane-bound（膜結合性）タンパクからなる。
• 全身に分布する。
• 分子同士がカスケード様式cascade-like mannerカスケード様式（cascade-like manner）cascade-like manner（カスケード様式）で次々に活性化しあう。
• 主に肝臓で産生されるが、免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）・上皮細胞も産生する。

補体の命名法

最初の成分はC1、続いてC2〜C9、そしてFactor B・properdin（プロパージンproperdinプロパージン（properdin）properdin（プロパージン））と続く。切断産物cleavage product切断産物（cleavage product）cleavage product（切断産物）は小文字で表記され（例：C3a & C3b）、通常は大きい方の酵素活性断片が「b」で表される。

⚠️ C2だけは例外——歴史的な命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）の名残。 多くの図でC2aC4b（C2bC4bではなく）と表記されるのは誤植ではなく、C2の場合は「a」の方が表面に共有結合する大きな断片という、命名nomenclature命名（nomenclature）nomenclature（命名）規則確立前の古い慣習が今も使われているため。

活性化の本質： 補体分子は不活性なプロ酵素proenzymeプロ酵素（proenzyme）proenzyme（プロ酵素）として存在し、活性化されると酵素活性をもつセリンプロテアーゼserine proteaseセリンプロテアーゼ（serine protease）serine protease（セリンプロテアーゼ）になる。

3つの活性化経路

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span><br>抗原抗体複合体（免疫複合体）"]
  B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lectin pathway'>レクチン経路</span><br>MBL/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ficolin'>フィコリン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mannose'>マンノース</span>豊富な表面を認識"]
  C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alternative pathway'>第二経路</span><br>多様な病原体表面・異物表面"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C3 convertase'>C3転換酵素</span>（C3 convertase）"]
  B --> D
  C --> D
  D --> E["C3 → C3a + C3b（中心成分）"]
  E --> F["C5b〜C9：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MAC'>膜侵襲複合体</span>形成 → 細胞傷害"]

古典経路

抗原抗体複合体（免疫複合体、immune complex）が表面上に形成されることで開始する。その他、ある種のレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルス、LPS、グラム陰性菌、CRP、ポリアニオンpolyanionポリアニオン（polyanion）polyanion（ポリアニオン）でも活性化されうる。IgG（特にIgG3、次いでIgG1・IgG2）またはIgMが引き金になる。C1qr₂s₂複合体がC1qに結合したIgG/IgMによって活性化される。古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）のC3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素）はC4b2b（またはC4b2a、上記の命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）の注参照）。

💡 C4・C3の内部チオエステル結合internal thioester bond内部チオエステル結合（internal thioester bond）internal thioester bond（内部チオエステル結合）は、切断されて初めて反応性をもつ。 通常は分子内に埋もれている高エネルギーのチオエステル結合thioester bondチオエステル結合（thioester bond）thioester bond（チオエステル結合）が、タンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）切断による構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）で露出し、初めて表面への共有結合が可能になる。この反応性チオエステルはわずか数ミリ秒しか反応性をもたずすぐに加水分解される——これにより、C3b・C4bは活性化酵素のごく近傍にしか結合できず、遠く離れた自己の構造を傷つけずに済む、という精妙な安全装置になっている。

⭐ 単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）の可溶性抗体は補体を活性化しない——「結合して初めてスイッチが入る」。 抗原に結合していない遊離の抗体は補体を活性化できない。抗原に結合した抗体だけが構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）を起こしC1q結合・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）を可能にする状態になる。IgMは抗原に結合すると平面型planar平面型（planar）planar（平面型）から「ホチキスstapleホチキス（staple）staple（ホチキス）」型へ構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）しC1q結合部位を露出する。一方IgGは単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）では活性化できないが、表面に密集した複数のIgG分子が集合的にIgM様の多価構造を模倣し、C1q結合を可能にする。

レクチン経路

MBL（マンノースmannoseマンノース（mannose）mannose（マンノース）結合レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン））／フィコリンficolinフィコリン（ficolin）ficolin（フィコリン）／コレクチンcollectinコレクチン（collectin）collectin（コレクチン）が細菌のマンノースmannoseマンノース（mannose）mannose（マンノース）に富む表面を認識して開始する。MASP（マンノースmannoseマンノース（mannose）mannose（マンノース）結合レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン）随伴セリンプロテアーゼserine proteaseセリンプロテアーゼ（serine protease）serine protease（セリンプロテアーゼ）、mannose-associated serine protease）がC1qr₂s₂複合体のC1s/C1rに相当する役割を担う。

第二経路

多様な引き金：グラム陽性・陰性菌とその分子、真菌細胞壁成分fungal cell wall components真菌細胞壁成分（fungal cell wall components）fungal cell wall components（真菌細胞壁成分）、ウイルス・ウイルス感染細胞、寄生虫、ある種の腫瘍細胞（Raji細胞、IgG/IgA/IgE複合体を伴う）、コブラ毒因子cobra venom factorコブラ毒因子（cobra venom factor）cobra venom factor（コブラ毒因子）、異種赤血球xenogenic RBC異種赤血球（xenogenic RBC）xenogenic RBC（異種赤血球）、アニオン性anionicアニオン性（anionic）anionic（アニオン性）ポリマー（デキストランdextranデキストラン（dextran）dextran（デキストラン）硫酸）、多糖（アガロースagaroseアガロース（agarose）agarose（アガロース）・イヌリンinulinイヌリン（inulin）inulin（イヌリン））。

機構： C3の自発的加水分解spontaneous hydrolysis自発的加水分解（spontaneous hydrolysis）spontaneous hydrolysis（自発的加水分解）→Factor Bが結合→Factor Dによる切断→増幅ループamplification loop増幅ループ（amplification loop）amplification loop（増幅ループ）：C3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素）（第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）ではC3bBb＋properdin）が複数のC3分子を切断しさらなるC3b＋C3aを生成し続ける正のフィードバック。

⭐ 正のフィードバックは諸刃の剣。 利点：わずかな刺激でも病原体表面に大量のC3bを沈着させ、貪食を強力に促進できる。欠点：制御機構がなければC3が枯渇するまで反応が止まらず、自己細胞self cells自己細胞（self cells）self cells（自己細胞）まで傷つけうる——これが後述の制御タンパク群が必須である理由。

補体のエフェクター機能

| 免疫複合体の除去 | 組織からの免疫複合体クリアランス |

補体受容体

補体の制御（負の調節）

💡 補体はなぜ自己細胞self cells自己細胞（self cells）self cells（自己細胞）を傷つけないのか——2段構えの防御。 ①自己細胞self cells自己細胞（self cells）self cells（自己細胞）膜上のプロテクチンprotectinプロテクチン（protectin）protectin（プロテクチン）（CD59）・DAF・MCPといった膜結合制御タンパクがMAC形成や増幅を阻止する、②自己膜表面に豊富なシアル酸sialic acidシアル酸（sialic acid）sialic acid（シアル酸）含有糖タンパク自体が第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）の活性化を抑制的に修飾する。天然自己抗体natural autoantibody天然自己抗体（natural autoantibody）natural autoantibody（天然自己抗体）（主にIgMクラス）が自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）に結合しても補体が活性化されないのは、標的となる自己細胞self cells自己細胞（self cells）self cells（自己細胞）表面に補体制body plan体制（body plan）body plan（体制）御タンパクが存在するためであり、自己抗体側の性質によるものではない。

補体欠損症

⭐ 補体介在性complement-mediated補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性）非典型溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）は「制御を失った補体が血管を攻撃する」病態。 一次性aHUSは補体遺伝子変異または抗Factor H抗体、二次性aHUSは感染を契機とした第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）の活性化による。制御されない補体活性が血管壁を損傷し、内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）・炎症分子発現・血栓形成thrombus formation血栓形成（thrombus formation）thrombus formation（血栓形成）・機械的赤血球損傷を介して小血管閉塞small-vessel occlusion小血管閉塞（small-vessel occlusion）small-vessel occlusion（小血管閉塞）と進行性臓器不全を引き起こす。

まとめ

• 補体系complement system補体系（complement system）complement system（補体系）は30種類以上のタンパクから成り、古典・レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン）・第二の3経路がいずれもC3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素）でC3を切断する点に収束する。
• C4・C3の反応性チオエステルはミリ秒単位millisecond scaleミリ秒単位（millisecond scale）millisecond scale（ミリ秒単位）でしか活性をもたず、局所限定的な共有結合を保証する——「作用範囲を自分で制限する」安全装置。
• エフェクター機能effector functionエフェクター機能（effector function）effector function（エフェクター機能）は炎症誘導（アナフィラトキシンanaphylatoxinアナフィラトキシン（anaphylatoxin）anaphylatoxin（アナフィラトキシン））・オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）・MACによる溶解・免疫複合体除去の4本柱four pillars (of GDMT for HFrEF)4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)）four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱）。
• C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）・Factor H/I・DAF/MCP・プロテクチンprotectinプロテクチン（protectin）protectin（プロテクチン）（CD59）が過剰な補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）から自己細胞self cells自己細胞（self cells）self cells（自己細胞）を守る。
• 補体欠損は欠損部位により帰結が異なる：後期成分欠損→ナイセリア易感染性、早期成分early components早期成分（early components）early components（早期成分）欠損→免疫複合体病、C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）欠損→遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）、制御破綻→aHUS。