Molecular Cell Biology · 3
ヒトゲノムの構造：コード配列と調節配列；非コードゲノム配列：イントロン・偽遺伝子・反復配列（EM学生のみ）
Structure of the human genome: coding and regulatory sequences; noncoding genomic sequences: introns, pseudogenes, repetitive sequences (only for EM-students)
🧠 ヒトゲノムはわずか1.5〜2%だけがタンパク質をコードし、残り98%以上は「制御配列（プロモーター・エンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー））」「イントロン」「偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）」「反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）」という非コードDNAで占められる。 この「ほとんどがコードしていない」という事実こそが、ゲノムを理解する出発点である——非コード領域は単なる「ジャンク」ではなく、転写のオン/オフを決める調節スイッチや、進化の副産物としてのコピー・ミスの痕跡として機能している。
ヒト遺伝子構造
1つの遺伝子は5′調節領域（エンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー）、TATA-box、転写因子結合部位）→転写開始transcription initiation転写開始（transcription initiation）transcription initiation（転写開始）部位→エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン）-イントロンが交互alternating交互（alternating）alternating（交互）に並ぶ転写領域（5′UTR、翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）部位、翻訳終結/ポリアデニル化polyadenylationポリアデニル化（polyadenylation）polyadenylation（ポリアデニル化）シグナル、3′UTR）という構成を取る。
調節配列
調節配列regulatory sequence調節配列（regulatory sequence）regulatory sequence（調節配列）とは、生物内の特定遺伝子の発現を増加または減少させる能力を持つ（核酸分子の）セグメントである。多くは調節対象遺伝子の転写開始transcription initiation転写開始（transcription initiation）transcription initiation（転写開始）点の5′側にあるが、3′側に存在することもある。調節遺伝子regulator gene調節遺伝子（regulator gene）regulator gene（調節遺伝子）は、調節対象となる遺伝子（オペレーターoperatorオペレーター（operator）operator（オペレーター）遺伝子、operator gene、例：lacオペロン）に対する活性化因子/抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）タンパク質をコードしうる。
シス因子
シス調節因子cis regulatory elementシス調節因子（cis regulatory element）cis regulatory element（シス調節因子）は非コードDNA領域であり、近傍遺伝子の転写を調節する。遺伝子の近傍（多くは上流）に存在し、転写因子の結合部位として機能する。
| 因子 | 内容 |
|---|---|
| コアプロモーターcore promoterコアプロモーター（core promoter）core promoter（コアプロモーター） | 特定遺伝子の転写を開始するDNA領域。センス鎖の5′側（上流）に位置し、約100〜1000 bp（TATA-boxを含む）。RNAポリメラーゼIIRNA polymerase IIRNAポリメラーゼII（RNA polymerase II）RNA polymerase II（RNAポリメラーゼII）・転写因子の結合部位。TATA-boxは遺伝子配列の読み取り開始位置を示すDNA配列 |
| プロキシマルプロモーターproximal promoterプロキシマルプロモーター（proximal promoter）proximal promoter（プロキシマルプロモーター） | コアプロモーターcore promoterコアプロモーター（core promoter）core promoter（コアプロモーター）近傍（上流）の領域。転写因子群と組織特異的転写単位の結合部位を含む |
| UTR（非翻訳領域、untranslated region） | 転写はされるがタンパク質配列には翻訳されない（アミノ酸をコードしない）。5′・3′両端に存在し、エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン）の一部 |
| エンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー） | 50〜1500 bpの短いDNA領域。活性化因子タンパク質が結合し特定遺伝子の転写確率を高める（プロモーターを「オン」にする） |
| サイレンサーsilencerサイレンサー（silencer）silencer（サイレンサー） | 抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）と呼ばれる転写調節transcriptional regulation転写調節（transcriptional regulation）transcriptional regulation（転写調節）因子が結合するDNA配列。プロモーターを「オフ」にする |
トランス因子
トランス調節因子trans-regulatory elementトランス調節因子（trans-regulatory element）trans-regulatory element（トランス調節因子）とは、離れた遺伝子の転写を調節しうる遺伝子である。より具体的には、転写因子をコードするDNA配列を指す。
その他の要素
- CpG部位：シトシンの直後にグアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）が続く配列。多くのタンパク質コード遺伝子の転写開始transcription initiation転写開始（transcription initiation）transcription initiation（転写開始）点は、CG配列の頻度が異常に高い100〜1000 bp領域（CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）、CpG island）内に散在する。ヒトではCpG部位のシトシン残基のピリミジン環5′位でDNAメチル化が起こり5′-メチルシトシンを形成する
- SAR/MAR（scaffold/matrix attachment region）：真核染色体DNA中で核マトリックスが付着する配列。染色体の構造維持に重要
ゲノム配列の分類
タンパク質コード領域（DNAのコード領域）の転写産物は、最終的に細胞質で1本のmRNA分子として現れるが、真核ゲノムnuclear genome核ゲノム（nuclear genome）nuclear genome（核ゲノム）では通常、大きな非コードDNAの介在配列によって中断されている。
コード配列
エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン）：成熟RNAの一部をコードする遺伝子配列。ヒトゲノムのうちRNAをコードするのはわずか1.5〜2%のみ——大部分はコード以外の機能を担う。5′端は開始コドンstart codon開始コドン（start codon）start codon（開始コドン）（真核生物ではAUG＝Met）、3′端は終止コドンstop codon終止コドン（stop codon）stop codon（終止コドン）で区切られ、終止コドンstop codon終止コドン（stop codon）stop codon（終止コドン）はリリースファクターrelease factorリリースファクター（release factor）release factor（リリースファクター）の結合を介して翻訳を終結させ、リボソームサブユニットribosomal subunitリボソームサブユニット（ribosomal subunit）ribosomal subunit（リボソームサブユニット）をmRNAから解離させる。
非コードゲノム配列
タンパク質配列をコードしないDNA成分。①イントロン、②偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）、③反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）がこれに含まれる。
① イントロン：成熟RNA産物の生成過程でRNAスプライシングにより除去されるヌクレオチド配列。mRNAが細胞質へ輸送される前に、核内のmRNAプロセシング中に除去される。一部のイントロンは、スプライシング後にさらに加工されて機能的な非コードRNA分子を生成することもある。
② 偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）：機能遺伝子によく似たDNA配列だが、多数の変異により正常な発現・機能を妨げられているもの。ヒトゲノムには約18,000個存在する。
偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）の役割：
- mRNAへ転写され、miRNA（マイクロRNA）を引き寄せる「おとりmRNA（decoy mRNA）」として本来の（野生型）アレルの発現を間接的に高めうる——このおとり機構は偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）発現が増加した場合、癌細胞の進行性を高める道具tool道具（tool）tool（道具）にもなりうる
- その転写産物がsiRNA（低分子干渉RNA、small interfering RNA）へ加工されうる——siRNAはmiRNAと同様の二本鎖RNA分子群で、相補的ヌクレオチド配列を持つ特定遺伝子の発現に干渉し、転写後にmRNAを分解して翻訳を阻害する
偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）の3タイプ：
| タイプ | 特徴 |
|---|---|
| プロセス型偽遺伝子processed pseudogeneプロセス型偽遺伝子（processed pseudogene）processed pseudogene（プロセス型偽遺伝子） | 逆転写酵素により生成されたcDNA（相補的DNA）がヒトゲノムへ再組み込みされたもの。ポリA尾部を持つがmRNAにイントロンを含まない。変異や固有プロモーターの欠如により発現しない |
| 重複型偽遺伝子duplicated pseudogene重複型偽遺伝子（duplicated pseudogene）duplicated pseudogene（重複型偽遺伝子） | 遺伝子重複により生じ変異を蔵する。機能的な「母」遺伝子の近傍に見られ、エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン）-イントロン構造を保持。DNAポリメラーゼによるコピー過程での誤りが発現を妨げる |
| 孤発型偽遺伝子solitary pseudogene孤発型偽遺伝子（solitary pseudogene）solitary pseudogene（孤発型偽遺伝子） | 機能的アレルからの機能喪失変異（例：熱）により生じ、機能的対応物（「母」遺伝子）を持たない |
| NUMT（核内ミトコンドリア）偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子） | ミトコンドリア遺伝子mitochondrial geneミトコンドリア遺伝子（mitochondrial gene）mitochondrial gene（ミトコンドリア遺伝子）の一部が核へ逃避escape逃避（escape）escape（逃避）・移動し活性化されたもの——ヒトDNA中のミトコンドリアDNAmitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA） |
③ 反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）：ゲノム全体に複数コピーで存在するパターンを持つ核酸。タンデム反復tandem repeatタンデム反復（tandem repeat）tandem repeat（タンデム反復）配列の配列、またはゲノム全体に分散した反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）として存在する。
サテライトsatellite (satellite DNA)サテライト（satellite (satellite DNA)）satellite (satellite DNA)（サテライト）DNA（satellite DNA、タンデム反復tandem repeatタンデム反復（tandem repeat）tandem repeat（タンデム反復））：1つ以上のヌクレオチドのパターンが直接隣接して反復するもの。比較的短い配列の完全または準完全な反復からなる。
| 種類 | 特徴 |
|---|---|
| マイクロサテライトmicrosatelliteマイクロサテライト（microsatellite）microsatellite（マイクロサテライト） | 反復DNAの一区画で、DNAモチーフ（長さ2〜5 bp）が典型的には5〜50回反復する。ゲノム中の数千箇所に存在し、他領域より変異率が高い（マイクロサテライト不安定性microsatellite instability, MSIマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI）microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性）は腫瘍促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）複製エラーのマーカー）——遺伝的多様性の高さの一因。法医学forensic medicine法医学（forensic medicine）forensic medicine（法医学）的同定・親子鑑定paternity test親子鑑定（paternity test）paternity test（親子鑑定）に応用 |
| テロメア | 染色体両端に存在。TTAGGG六ヌクレオチドの反復（1〜1.5万bp）。細胞分裂cell division細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂）ごとに短縮するため、テロメラーゼtelomeraseテロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ）がこれを延長する——ただしこの酵素は胚性幹細胞embryonic stem cell胚性幹細胞（embryonic stem cell）embryonic stem cell（胚性幹細胞）でのみ発現し、この短縮がヒトの寿命に限界を設けている（07-telomeric-repeat-sequences-replication-of-the-telomeric-regions-of-eukaryotic参照） |
| セントロメアcentromereセントロメア（centromere）centromere（セントロメア） | キネトコア複合体kinetochore complexキネトコア複合体（kinetochore complex）kinetochore complex（キネトコア複合体）が染色体に付着する部位。171 bp長のAT豊富配列のタンデム反復tandem repeatタンデム反復（tandem repeat）tandem repeat（タンデム反復）。複数の171 bp単位が1〜3 kbのHOR（高次higher order高次（higher order）higher order（高次）反復、higher-order repeat）を形成し、その反復が0.5〜5 Mbのセントロメアcentromereセントロメア（centromere）centromere（セントロメア）座を形成する |
転移因子transposable element転移因子（transposable element）transposable element（転移因子）（mobile genetic element、トランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）、transposon）：ゲノム内を移動、または異なるゲノム間を移動しうる遺伝物質hereditary material遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質）。時に変異を生成・逆転させ、細胞のゲノムサイズを変化させる。
| 種類 | 機序 |
|---|---|
| レトロトランスポゾンretrotransposonレトロトランスポゾン（retrotransposon）retrotransposon（レトロトランスポゾン） | 自身のRNAコピーを作り、ゲノムの別部位へ導入する一方、元の位置にも残存する。LTR（長末端反復long terminal repeat (LTR)長末端反復（long terminal repeat (LTR)）long terminal repeat (LTR)（長末端反復）、long terminal repeat）配列を持つもの、または持たないもの（RNA中間体から逆転写酵素を介しdsDNAへ変換されるもの）の2種がある |
| DNAトランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン） | DNAとして直接転移する——カット・アンド・ペースト機構cut-and-paste mechanismペースト機構（cut-and-paste mechanism）cut-and-paste mechanism（ペースト機構）でゲノムのある部位から切り出され、別の部位へ挿入される。挿入部位の標的DNA配列を短く重複させる。レトロトランスポゾンretrotransposonレトロトランスポゾン（retrotransposon）retrotransposon（レトロトランスポゾン）と異なり自己増幅せず（コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）は増えない） |
まとめ
- ヒト遺伝子はシス因子cis elementシス因子（cis element）cis element（シス因子）（コアプロモーターcore promoterコアプロモーター（core promoter）core promoter（コアプロモーター）・プロキシマルプロモーターproximal promoterプロキシマルプロモーター（proximal promoter）proximal promoter（プロキシマルプロモーター）・エンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー）・サイレンサーsilencerサイレンサー（silencer）silencer（サイレンサー）・UTR）とトランス因子trans elementトランス因子（trans element）trans element（トランス因子）（転写因子をコードする遺伝子）による調節を受け、CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）はDNAメチル化を介した転写制御の要となる。
- ヒトゲノムのコード領域（エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン））はわずか1.5〜2%にとどまり、残りはイントロン（28%）・偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）（9%）・反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）（50%）という非コード配列coding sequenceコード配列（coding sequence）coding sequence（コード配列）が占める。
- 偽遺伝子pseudogene偽遺伝子（pseudogene）pseudogene（偽遺伝子）はプロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）型（逆転写由来、イントロンなし）・重複型（遺伝子重複由来、エキソンexonエキソン（exon）exon（エキソン）-イントロン構造保持）・孤発型（機能喪失変異由来）・NUMT（ミトコンドリア由来）に分類され、おとりmRNAやsiRNA前駆体として遺伝子発現調節gene expression regulation遺伝子発現調節（gene expression regulation）gene expression regulation（遺伝子発現調節）に寄与しうる。
- 反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）はサテライトsatellite (satellite DNA)サテライト（satellite (satellite DNA)）satellite (satellite DNA)（サテライト）DNA（マイクロサテライトmicrosatelliteマイクロサテライト（microsatellite）microsatellite（マイクロサテライト）・テロメア・セントロメアcentromereセントロメア（centromere）centromere（セントロメア）、タンデム型）と転移因子transposable element転移因子（transposable element）transposable element（転移因子）（レトロトランスポゾンretrotransposonレトロトランスポゾン（retrotransposon）retrotransposon（レトロトランスポゾン）・DNAトランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）、分散型）に大別され、テロメアの反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）短縮は細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）・寿命と直結する。