Molecular Cell Biology · 22

真核生物転写のエピジェネティック調節：DNAメチル化とヒストン修飾の役割

Epigenetic regulation of eukaryotic transcription: the role of DNA methylation and histone modifications

🧠 エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）は「DNA配列を変えずに表現型を変える」遺伝——DNAメチル化とヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）という2つの独立した経路が、最終的には同じ変数variables変数（variables）variables（変数）（クロマチン構造）に収束する。 DNAメチル化はMBDタンパク質を介してHDACを呼び込み、ヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）（アセチル化・メチル化・リン酸化）は「ヒストンコードhistone codeヒストンコード（histone code）histone code（ヒストンコード）」として直接クロマチンの開閉gating開閉（gating）gating（開閉）を決める——両者は独立に働きながら、互いを補強し合う相補的な系である。

エピジェネティクスとは

遺伝子型は生物の全遺伝情報である。表現型は形態・発生・行動など、生物の実際に観察される性質である。生物の表現型はその遺伝子型によって決定される。

エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）という用語は、DNA配列の変化に由来しない、細胞の表現型における遺伝性の変化の研究を指す。エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）とは、ゲノムを構成するヌクレオチド配列以外の手段による情報の遺伝的伝達である。

真核生物細胞は、DNA配列を変えることなく、遺伝性のエピジェネティック修飾epigenetic modificationエピジェネティック修飾（epigenetic modification）epigenetic modification（エピジェネティック修飾）（DNAメチル化・クロマチン凝縮）を追加の遺伝子発現機構として利用できる。DNAメチル化とヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）はクロマチン構造を決定する上で相補的な過程である。最終的に、転写が起こるか否かを決定するのはクロマチン構造である。

DNAメチル化

メチル化＝DNA分子へのメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）（CH₃）の付加。メチル化は配列を変えることなくDNAセグメントの活性を変化させうる。遺伝子プロモーターに位置する場合、DNAメチル化は典型的に遺伝子転写を抑制する。

メチル化は通常CpG（CG）アイランドで起こる——これは5′→3′方向の線状塩基配列中でシトシン（C）の直後にグアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）（G）ヌクレオチドが続く（別名ジヌクレオチド配列）DNA領域である
多くの遺伝子は遺伝子開始部位（プロモーター領域）に関連したCpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）を持つ
活性なCpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）プロモーターは配列中に非メチル化のCを持つ→非メチル化CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）プロモーターはヒストンオクタマーoctamerオクタマー（octamer）octamer（オクタマー）への親和性が低下する
DNMT（DNAメチル基転移酵素methyltransferaseメチル基転移酵素（methyltransferase）methyltransferase（メチル基転移酵素）、DNA methyltransferase）がCpG上のCピリミジンに（5-）メチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）を共有結合的に修飾する（S-アデノシルメチオニンS-adenosylmethionine (SAM)アデノシルメチオニン（S-adenosylmethionine (SAM)）S-adenosylmethionine (SAM)（アデノシルメチオニン）、SAM→S-アデノシルホモシステインS-adenosylhomocysteineアデノシルホモシステイン（S-adenosylhomocysteine）S-adenosylhomocysteine（アデノシルホモシステイン）、SAH；SAM＝メチル供与体donor供与体（donor）donor（供与体））
MBD（5-メチルシトシンに富むDNA配列を持つタンパク質）が5-メチルシトシンで印付けられたプロモーターに結合し、HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素histone deacetylase, HDACヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase, HDAC）histone deacetylase, HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素））＋抑制性クロマチンリモデリングchromatin remodelingクロマチンリモデリング（chromatin remodeling）chromatin remodeling（クロマチンリモデリング）複合体と会合する→クロマチンを凝縮→転写抑制

メチル化シトシン上のメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）はDNAの主溝major groove主溝（major groove）major groove（主溝）に位置し、転写開始transcription initiation転写開始（transcription initiation）transcription initiation（転写開始）に必要なタンパク質（例：TF）の結合に直接干渉する。

DNA脱メチル化

シトシンからのメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）除去の過程。

様式	内容
受動的	新しいDNA鎖の複数回の複製中に、メチル化を欠く状態で進行する過程
能動的	酵素過程を介したメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）の直接除去によって起こる

DNAメチル化の役割

X染色体不活性化： 雌性哺乳類mammal哺乳類（mammal）mammal（哺乳類）においてX染色体の1コピーが不活性化される過程。単一コピーのX染色体しか持たない雄と比べ、雌が2倍の遺伝子産物を持つことを防ぐ。

ゲノムインプリンティングgenomic imprintingゲノムインプリンティング（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノムインプリンティング）： 特定の遺伝子が親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）特異的な様式で発現するエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）現象。

父由来のアレルがインプリントされている場合、それは抑制され母由来のアレルのみが発現する
母由来のアレルがインプリントされている場合、父由来のアレルのみが発現する

→ ゲノムインプリンティングgenomic imprintingゲノムインプリンティング（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノムインプリンティング）は、遺伝配列を変化させることなくDNAメチル化とヒストンメチル化を伴うエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）過程である。

ゲノムインプリンティングgenomic imprintingゲノムインプリンティング（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノムインプリンティング）に関連する疾患：

疾患	機序
プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群）	父由来染色体15の特定座位の欠失
アンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）	母由来染色体15の特定座位の欠失

ヒストン修飾

ヒストンコードhistone codeヒストンコード（histone code）histone code（ヒストンコード）は、クロマチン-DNA相互作用がヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）の組み合わせによって導かれるという仮説である。これらの修飾はヒストンテール（主にN末端）で起こり、ヒストン上の様々なタンパク質複合体を調節することで転写やその他の過程を制御する多くの組み合わせを生む→ヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）がDNAの発現を決定する。

役割	機能
ライターwriterライター（writer）writer（ライター）	修飾を付加する
イレーサーeraserイレーサー（eraser）eraser（イレーサー）	修飾を除去する
リーダーreaderリーダー（reader）reader（リーダー）	存在する特定の修飾に応じて適切なタンパク質を動員する（ブロモドメイン、クロモドメイン、PHDフィンガー、WD40リピートなど）

ヒストンのアセチル化・脱アセチル化

ヒストンテールのリジンは、ヒストンN末端の特定リジンに作用する酵素により可逆的なアセチル化・脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）を受ける。

状態	機序	結果
アセチル化型	ヒストンアセチル基転移酵素histone acetyltransferase (HAT)ヒストンアセチル基転移酵素（histone acetyltransferase (HAT)）histone acetyltransferase (HAT)（ヒストンアセチル基転移酵素）により付加。リジンの正電荷が中和される	負電荷DNAへの引力attractive force引力（attractive force）attractive force（引力）が減弱→クロマチンがより凝縮していない「ビーズ・オン・ア・ストリングbeads-on-a-stringストリング（beads-on-a-string）beads-on-a-string（ストリング）」構造をとる→開いた遺伝子＝転写活性transcriptional activity転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性）化
脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）型	ヒストン脱アセチル化酵素histone deacetylase, HDACヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase, HDAC）histone deacetylase, HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）により正電荷が回復	負電荷DNAへの引力attractive force引力（attractive force）attractive force（引力）が増加→さらなるクロマチン凝縮→閉じた遺伝子

ヒストンのメチル化・脱メチル化

特定ヒストンのメチル化は遺伝子発現と関連している。リジンはN末端に1、2、または3個のメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）が付加され（メチル基転移酵素methyltransferaseメチル基転移酵素（methyltransferase）methyltransferase（メチル基転移酵素）による）、モノ・ジ・トリメチル化リジンを生成し、いずれも単一の正電荷を帯びる。ヒストン上のメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）は非常に安定だがヒストンリジン脱メチル化demethylation脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化）酵素により除去されうる。

⭐ ヒストンメチル化は、メチル化されるアミノ酸に応じて転写活性transcriptional activity転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性）化にも抑制にもなりうる。

H3ヒストンリジン9メチル化： 一部の共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）複合体はヒストンメチル基転移酵素histone methyltransferaseヒストンメチル基転移酵素（histone methyltransferase）histone methyltransferase（ヒストンメチル基転移酵素）サブユニットを含み、H3リジン9をメチル化してジ・トリメチルリジンを生成する——これは染色体複製後も維持される。これらのメチル化リジンは、ヘテロクロマチンheterochromatinヘテロクロマチン（heterochromatin）heterochromatin（ヘテロクロマチン）の凝縮に機能するHP1タンパク質のアイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）の結合部位となる。

ヒストンリン酸化（リン酸基PO₄²⁻の付加）

セリン・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）側鎖のヒドロキシル基hydroxyl groupヒドロキシル基（hydroxyl group）hydroxyl group（ヒドロキシル基）（-OH）の酸素は可逆的にリン酸化され、2つの負電荷を導入しうる。これらの翻訳後修飾post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾）はそれぞれ、クロマチン折りたたみの制御とDNA・RNAポリメラーゼによる関連DNAの複製/転写能力に関与するクロマチン結合タンパク質の結合に寄与する。

修飾	酵素	効果
アセチル化——上方調節	ヒストンアセチル基転移酵素histone acetyltransferase (HAT)ヒストンアセチル基転移酵素（histone acetyltransferase (HAT)）histone acetyltransferase (HAT)（ヒストンアセチル基転移酵素）：アセチル-補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）Aからアセチル基を転移	—
脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）——下方調節downregulation下方調節（downregulation）downregulation（下方調節）	ヒストン脱アセチル化酵素histone deacetylase, HDACヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase, HDAC）histone deacetylase, HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）：Zn²⁺補因子（クラスI、II、IV）、NAD⁺（サーチュインSirtuinsサーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン））依存性補因子（クラスIII、NAD加水分解に共役）	ヒストンテールのアセチル化は正味電荷を正から低正へ変化させる。これによりヒストンタンパク質とDNAの結合親和性binding affinity結合親和性（binding affinity）binding affinity（結合親和性）が一般に弱まり、DNAがよりアクセス可能になり、より多くの転写因子がDNA鎖に到達できるようになる
メチル化	リジンメチル基転移酵素methyltransferaseメチル基転移酵素（methyltransferase）methyltransferase（メチル基転移酵素）/アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）メチル基転移酵素methyltransferaseメチル基転移酵素（methyltransferase）methyltransferase（メチル基転移酵素）：S-アデノシルメチオニンS-adenosylmethionine (SAM)アデノシルメチオニン（S-adenosylmethionine (SAM)）S-adenosylmethionine (SAM)（アデノシルメチオニン）→S-アデノシルホモシステインS-adenosylhomocysteineアデノシルホモシステイン（S-adenosylhomocysteine）S-adenosylhomocysteine（アデノシルホモシステイン）	ヒストンへのメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）付加は、メチル化されるアミノ酸と周囲の他のメチル/アセチル基の存在に応じて、転写を活性化または抑制しうる
脱メチル化demethylation脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化）	リジン特異的脱メチル化demethylation脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化）酵素/アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）特異的脱メチル化demethylation脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化）酵素	—

flowchart TD
  A["活性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='euchromatin'>ユークロマチン</span>：アセチル化ヒストン（Ac）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HDAC'>ヒストン脱アセチル化</span>"| B["凝縮<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterochromatin'>ヘテロクロマチン</span>：メチル化ヒストン（M）+DNAメチル化"]
  B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HAT'>ヒストンアセチル化</span>+ DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span>"| A
  C["DNMT（DNMT1/3A/3B）"] --> D["シトシン→5-メチルシトシン（SAM→SAH）"]
  D --> E["MBDタンパク質が5-メチルシトシンに結合"]
  E --> F["HDAC+抑制性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromatin remodeling'>クロマチンリモデリング</span>複合体を動員"]
  F --> B

まとめ

エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）はDNA配列を変えずに表現型を遺伝的に伝達する機構であり、DNAメチル化とヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）という2つの相補的経路がクロマチン構造（延いては転写の可否）を決定する。
DNAメチル化はDNMTによりCpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）のシトシンをメチル化し、MBDタンパク質がHDACを動員することで転写を抑制する——X染色体不活性化やゲノムインプリンティングgenomic imprintingゲノムインプリンティング（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノムインプリンティング）（Prader-Willi症候群、Angelman症候群）に関与する。
ヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）はヒストンコード仮説histone code hypothesisヒストンコード仮説（histone code hypothesis）histone code hypothesis（ヒストンコード仮説）のもとアセチル化（HAT、活性化）・脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）（HDAC、抑制）・メチル化（活性化/抑制どちらもありうる）・リン酸化として働き、ライターwriterライター（writer）writer（ライター）・イレーサーeraserイレーサー（eraser）eraser（イレーサー）・リーダーreaderリーダー（reader）reader（リーダー）というタンパク質群がこれを制御する。
DNAメチル化とヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）は独立して働きながら相互に補強し合い、ユークロマチンeuchromatinユークロマチン（euchromatin）euchromatin（ユークロマチン）⇄ヘテロクロマチンheterochromatinヘテロクロマチン（heterochromatin）heterochromatin（ヘテロクロマチン）の可逆的な転換を通じて遺伝子発現の最終的なオン/オフを決定する。