Molecular Cell Biology · 53

アポトソーム・DISC・PIDDソーム複合体の構造と機能

Structure and function of the apoptosome, DISC and PIDDosome complexes

🧠 アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）・DISC・PIDDソームはいずれも「イニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼを組み立てて活性化するための足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）」であり、違いは何が引き金になるかだけ——ミトコンドリアからのシトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c放出（アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）、内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路））、細胞外デスリガンドdeath ligandデスリガンド（death ligand）death ligand（デスリガンド）の受容体結合receptor binding受容体結合（receptor binding）receptor binding（受容体結合）（DISC、外因性経路）、p53からのPIDD誘導（PIDDソーム）である。そしてtBidという1つの分子が、DISC由来のカスパーゼ8活性化をミトコンドリア（内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路））へ橋渡しすることで、外因性と内因性という本来別々の経路を1本につなぐ結節点hub結節点（hub）hub（結節点）になっている。この単元はBcl-2ファミリー（54-members-of-the-bcl-2-superfamily-and-their-roles-in-various-apoptotic-pathways）による「シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c放出の可否」という上流の決定を前提にしているため、先にそちらを理解しておくと見通しがよい。

アポトソーム・DISC・PIDDソームとは

アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）、DISC、PIDDソームはいずれもイニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼ（アポトーシスを誘導するプロテアーゼ）を活性化する複合体である。ミトコンドリアを介するアポトーシスは異なる経路で起こりうる：内因性経路と外因性経路である。内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）はミトコンドリアからのシトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）cの放出を含み、外因性経路は細胞外リガンドの膜貫通型transmembrane膜貫通型（transmembrane）transmembrane（膜貫通型）受容体への結合によるDISC形成を伴う。

アポトソーム（内因性アポトーシス経路）

アポトーシスの過程で形成される、大きな四次構造quaternary structure四次構造（quaternary structure）quaternary structure（四次構造）タンパク質（複合体中に複数の折り畳まれたタンパク質サブユニット）である
その形成は、内的な細胞死刺激（例：DNA損傷、ウイルス感染など）への応答としてミトコンドリアからシトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）cが放出されることにより引き金を引かれる
シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）cが細胞質へ放出されると、アダプタータンパク質adaptor proteinアダプタータンパク質（adaptor protein）adaptor protein（アダプタータンパク質）であるApaf1（apoptotic protease activating factor 1）に結合する
ヌクレオチドdATP（デオキシATP）も結合し、この構造はオリゴマー化oligomerizationオリゴマー化（oligomerization）oligomerization（オリゴマー化）（単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）を高分子複合体macromolecular complex高分子複合体（macromolecular complex）macromolecular complex（高分子複合体）へ変換する過程）を経てアポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）を形成する

→ アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）中のApaf1タンパク質はプロカスパーゼ9タンパク質に結合する→イニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼ9を活性化する→エフェクターカスパーゼ3、6、7を切断する→アポトーシスを誘導する

flowchart TD
  A["内的細胞死刺激（DNA損傷・ウイルス感染）"] --> B["ミトコンドリアから<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome'>シトクロム</span>c放出"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome'>シトクロム</span>cがApaf1に結合"]
  C --> D["dATP結合＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomerization'>オリゴマー化</span>"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosome'>アポトソーム</span>形成"]
  E --> F["プロカスパーゼ9結合→カスパーゼ9活性化"]
  F --> G["エフェクターカスパーゼ3・6・7の切断"]
  G --> H["アポトーシス"]

PIDDソーム

PIDDソームはカスパーゼ2（イニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼ）を活性化する多タンパク質複合体である
PIDDソームの形成は、腫瘍抑制タンパク質p53により誘導されるアポトーシスシグナルにより引き金を引かれ、これがPIDD（p53-induced protein with a death domain）と呼ばれるタンパク質を活性化する
PIDDはデスドメインdeath domainデスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン）を持つアダプタータンパク質adaptor proteinアダプタータンパク質（adaptor protein）adaptor protein（アダプタータンパク質）——RAIDD——を引き寄せる
RAIDDはプロカスパーゼ2を動員し活性化してアポトーシスを開始する

flowchart TD
  A["p53によるアポトーシスシグナル"] --> B["PIDD活性化"]
  B --> C["RAIDDの動員（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='death domain'>デスドメイン</span>を介して）"]
  C --> D["プロカスパーゼ2の動員・活性化"]
  D --> E["アポトーシス開始"]

DISC（外因性アポトーシス経路）

デス誘導シグナル複合体death-inducing signaling complex (DISC)デス誘導シグナル複合体（death-inducing signaling complex (DISC)）death-inducing signaling complex (DISC)（デス誘導シグナル複合体）は、細胞外リガンド結合ドメインligand-binding domainリガンド結合ドメイン（ligand-binding domain）ligand-binding domain（リガンド結合ドメイン）・1つの単一膜貫通ドメインtransmembrane domain, TMD膜貫通ドメイン（transmembrane domain, TMD）transmembrane domain, TMD（膜貫通ドメイン）・細胞内デスドメインdeath domainデスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン）を持つデス受容体death receptorデス受容体（death receptor）death receptor（デス受容体）である
受容体がデスリガンドdeath ligandデスリガンド（death ligand）death ligand（デスリガンド）（例：TNFα——腫瘍壊死因子）の結合により活性化されると、デスドメインdeath domainデスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン）が2つのアダプタータンパク質adaptor proteinアダプタータンパク質（adaptor protein）adaptor protein（アダプタータンパク質）——プロカスパーゼ8/10とFADD（Fas-associated adaptor with death domain）——に結合する→DISCを形成する
DISCはプロカスパーゼを互いに近接させ自己活性化させる→活性型イニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼ二量体（カスパーゼ8/10）を形成する→エフェクターカスパーゼを活性化しアポトーシスを誘導する
活性型カスパーゼ8/10はBIDも切断しtBIDを形成できる。tBIDはミトコンドリアへ転位する→tBIDはシトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c放出に必要である＝内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）と外因性経路を結びつける

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='death ligand'>デスリガンド</span>（TNFαなど）が受容体に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='death domain'>デスドメイン</span>がFADD・プロカスパーゼ8/10を動員"]
  B --> C["DISC形成"]
  C --> D["プロカスパーゼの自己活性化→活性型カスパーゼ8/10二量体"]
  D --> E["エフェクターカスパーゼ活性化→アポトーシス"]
  D --> F["BIDの切断→tBID形成"]
  F --> G["tBIDがミトコンドリアへ転位"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome'>シトクロム</span>c放出（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous pathway'>内因性経路</span>との接続）"]

代表的なデス受容体death receptorデス受容体（death receptor）death receptor（デス受容体）：TNFR1（リガンド：TNFα）、Fas（リガンド：FasL）、TRAILR1/2（リガンド：TRAIL＝TNF-related apoptosis-inducing ligand）。

用語： DD＝デスドメインdeath domainデスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン）、DED＝デスエフェクタードメインdeath effector domainデスエフェクタードメイン（death effector domain）death effector domain（デスエフェクタードメイン）、FADD＝Fas-associated adapter with DD。

💡 tBIDは54-members-of-the-bcl-2-superfamily-and-their-roles-in-various-apoptotic-pathwaysで扱う「BH3only」タンパク質の1つであり、抗アポトーシスタンパク質を阻害することでBak/Baxを活性化しシトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c放出を促す。DISC経路（外因性）で生成されたtBIDがミトコンドリア（内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）の中心舞台）へ働きかけるという事実こそが、この2つの経路が独立ではなく1つのネットワークとして機能することを示している。

さらなるアポトーシスの活性化因子

ERストレス誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）アポトーシス： 誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積への応答として生じる。

グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）B誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）アポトーシス： グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）は細胞傷害性リンパ球やナチュラルキラー細胞の顆粒に見出されるセリンプロテアーゼserine proteaseセリンプロテアーゼ（serine protease）serine protease（セリンプロテアーゼ）である。これらの細胞から孔形成タンパク質パーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）とともに分泌され、標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）にアポトーシスを媒介する（エフェクターカスパーゼの活性化、Bidタンパク質の活性化）。腫瘍細胞はグランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）Bの阻害因子を発現することでアポトーシスを回避しうる。

まとめ

アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）・DISC・PIDDソームはいずれもイニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼを活性化する足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）複合体であり、アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）はシトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c-Apaf1-dATPのオリゴマー化oligomerizationオリゴマー化（oligomerization）oligomerization（オリゴマー化）によりカスパーゼ9を、PIDDソームはp53-PIDD-RAIDDによりカスパーゼ2を、DISCはデスリガンドdeath ligandデスリガンド（death ligand）death ligand（デスリガンド）-受容体-FADDによりカスパーゼ8/10を活性化する。
アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）経路は内因性（ミトコンドリア）経路、DISC経路は外因性（デス受容体death receptorデス受容体（death receptor）death receptor（デス受容体））経路の中核をなし、DISCで活性化されたカスパーゼ8/10がBIDを切断してtBIDを生成することで、外因性経路のシグナルがミトコンドリアからのシトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c放出（内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路））へと橋渡しされる。
ERストレスやグランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）B（細胞傷害性リンパ球・NK細胞由来）もアポトーシスを誘導する追加の経路であり、腫瘍細胞はグランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）B阻害因子の発現によりこれを回避しうる。