腫瘍発生の分子的背景

🧠 がん化とは「アクセル（プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン））が踏まれっぱなしになる」ことと「ブレーキ（腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子））が壊れる」ことが重なった結果であり、51-molecular-sensors-detecting-dna-damage-and-completion-of-dna-replication-duringで見たp53・Rbという2大ブレーキ役の機能喪失が良性腫瘍を悪性へ押し上げる決定打になる。 Rasの変異例が象徴的で、GTPase活性を失った変異体は「GTPを離せなくなる」——つまりOFFスイッチそのものが物理的に壊れることで、常時ONの発がん性carcinogenicity発がん性（carcinogenicity）carcinogenicity（発がん性）シグナルとなる。レトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスが持ち込むのは「新しいがん遺伝子」ではなく、細胞がもともと持つプロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）の変異版にすぎない、という点も誤解しやすいポイントである。

腫瘍形成とは

腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）とはがんの形成を指し、正常な細胞ががん細胞へ形質転換される過程である。

腫瘍形成の段階

• まず一定数の細胞を持つ正常組織がある
• 時に基底層の細胞が（発がん物質carcinogen発がん物質（carcinogen）carcinogen（発がん物質）などにより）より速く増殖し続ける→その細胞のコロニーが形成される＝良性腫瘍
• 良性腫瘍は近傍組織へ浸潤したり体の他部位へ拡散したりしない
• しかし良性腫瘍の増殖が増加すると、さらなる変異のリスクも増加する→悪性腫瘍
• 悪性腫瘍はがん性である——近傍組織へ浸潤できるため
• 急速に成長し、リンパ系や血流を介して体の他部位へ拡散しうる——この過程を転移と呼ぶ

腫瘍形成の原因：遺伝子改変

腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）の原因は遺伝的改変である。正常な制御された増殖にとって重要な遺伝子は2つのクラスに分けられる：

1. プロトオンコジーン

変異により改変されるとがんに寄与しうるオンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）となる正常な遺伝子：

• 成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）とそのシグナル伝達
• アポトーシスの阻害因子（細胞を生かし続けるもの）
• 細胞周期の活性化因子

2. 腫瘍抑制遺伝子

• 分化因子とそのシグナル伝達
• アポトーシスの活性化因子（細胞を殺すタンパク質）
• 細胞周期の阻害因子（細胞の増殖を防ぐもの）

細胞に遺伝的改変が生じ、プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）と腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）に影響を及ぼすと、腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）の傾向を増加させうる：

• プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）： 過活性・過剰産生をもたらすよう改変されると腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）につながる
  • 細胞が大量の成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）を分泌すると、腫瘍を誘導しうる
  • アポトーシスの阻害を刺激すると、重篤な損傷があっても細胞は自殺しない→細胞は遺伝的欠陥genetic defects遺伝的欠陥（genetic defects）genetic defects（遺伝的欠陥）を抱えたまま増殖する
• 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）： 欠損または阻害されている場合に問題を引き起こす

⭐ プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）の変異は優性に働く（過活性・過剰産生）のに対し、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の変異は劣性に働く（欠損・機能欠如）——この非対称性が、がん化には「アクセルの踏みっぱなし」と「ブレーキの故障」という異なる遺伝学的様式の異常が組み合わさる理由である。

p53とRb腫瘍抑制タンパク質の役割

→ 腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）（良性）にはp53とRb腫瘍抑制タンパク質の阻害が含まれる＝細胞が必要以上に増殖することを可能にする → DNAウイルス（例：パピローマウイルス［DNA］、アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス））は腫瘍抑制タンパク質を阻害しうる

• p53は多様なストレスによって活性化されるため、腫瘍抑制タンパク質の第1号である（51-molecular-sensors-detecting-dna-damage-and-completion-of-dna-replication-during参照）
• Rb（網膜芽細胞腫タンパクretinoblastoma protein網膜芽細胞腫タンパク（retinoblastoma protein）retinoblastoma protein（網膜芽細胞腫タンパク）質）も腫瘍抑制タンパク質である——細胞が分裂の準備が整うまで、細胞周期の進行を（制限点restriction point制限点（restriction point）restriction point（制限点）で）阻害することで過剰な細胞成長を防ぐ（49-regulation-of-the-cell-cycle-in-the-g1-phase-transition-to-s-phase参照）
• 細胞に重篤な問題（例：酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）、オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）の活性化、テロメア短縮telomere shorteningテロメア短縮（telomere shortening）telomere shortening（テロメア短縮）、DNA病変）があると、様々なタンパク質が腫瘍抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）に警報を発する
• INKタンパク質はRbタンパク質を阻害する
• ARFタンパク質はp53のユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）を阻害し、それによってp53を活性化する→p53はp21を誘導する
• p53が活性化されると、細胞にいくつかの効果をもたらす：
  • 生存促進機構： (1) 細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）＝細胞周期停止cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest）cell cycle arrest（細胞周期停止） (2) DNA修復の活性化
  • アポトーシスの活性化

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oncogene'>オンコジーン</span>活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='telomere shortening'>テロメア短縮</span>・DNA病変"] --> B["p19ARFがMdm2を阻害"]
  A --> C["p16INK4aがCdk4,6:<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>を阻害"]
  B --> D["p53安定化・活性化"]
  D --> E["p21誘導"]
  E --> F["Cdk2:サイクリンE阻害"]
  C --> G["Rb阻害解除されず"]
  D --> H["アポトーシス"]
  D --> I["DNA修復・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antioxidant'>抗酸化</span>防御"]
  F --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='senescence'>細胞老化</span>"]
  G --> J

不死化細胞の悪性形質転換

• 腫瘍抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）の欠損/阻害を持つ良性腫瘍の細胞は、(1) ウイルス性オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）を獲得する、あるいは (2) 細胞内でオンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）が形成されることを通じて、悪性腫瘍の細胞へ形質転換しうる
• レトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスはオンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）（変異srcなど）を細胞へ持ち込む
• レトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスにより細胞へ持ち込まれるオンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）は、全て細胞内に見出されるオンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）の変異版である

⚠️ レトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスは細胞を形質転換させるのではなく、細胞にすでに存在するオンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）に変異を引き起こす。 つまりレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスが持ち込むv-oncは、細胞が本来持つ細胞性オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）（c-onc、プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン））の変異コピーであり、ウイルスの複製自体には不要な「借り物」の遺伝子である。

プロトオンコジーン

プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）は成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）、細胞周期の活性調節因子、アポトーシスの阻害因子である。

• 全ての細胞に存在する私たち自身のプロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）は、オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）へ変異しうる
• プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）が過活性化すると、より多くのタンパク質を産生する＝内因性オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）

例：低分子GTP結合タンパク質Rasのオンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）性変異

• 低分子GTPase RasはGTPが結合すると活性化されるが、GDPが結合すると不活性である
• ミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）（単一ヌクレオチドの置換）は配列中のアミノ酸を変化させうる
• このミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）はRasのGTPase活性を消失させうる：変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）Rasが活性化される→GTPに結合し活性化される→細胞成長・増殖・生存を刺激する→しかし決してOFFにならない、変異のためGTPを分解できないからである

flowchart TD
  A["野生型Ras：GEFによりGDP→GTP、GAPによりGTP加水分解→GDP"] --> B["正常なON/OFFサイクル"]
  C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>Ras（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='missense mutation'>ミスセンス変異</span>）"] --> D["GTPに結合し活性化"]
  D --> E["GTPase活性が消失——GAPが働いてもGTPを加水分解できない"]
  E --> F["常時活性化状態：細胞成長・増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>が持続"]

プロトオンコジーンが細胞性オンコジーンになる経路

まとめ

• 腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）は正常組織から良性腫瘍（増殖のみ）を経て悪性腫瘍（浸潤・転移能を獲得）へ進む過程であり、プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）（変異により過活性化、優性）と腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）（変異・欠損により機能喪失、劣性）という2クラスの遺伝子改変が原因となる。
• p53とRbは腫瘍抑制タンパク質の代表であり、それぞれp19ARF-Mdm2経路とp16INK4a-Cdk4,6経路を介して細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）・DNA修復・アポトーシスを制御し、DNAウイルス（パピローマウイルス、アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス））による阻害やレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスが持ち込む変異オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）によりこれらの機能が破綻するとがん化が進む。
• 変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）Rasはミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）によりGTPase活性を喪失し常時活性化状態となる例であり、プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）が点変異・遺伝子増幅・染色体転座chromosomal translocation染色体転座（chromosomal translocation）chromosomal translocation（染色体転座）・挿入変異insertional mutagenesis挿入変異（insertional mutagenesis）insertional mutagenesis（挿入変異）を通じて細胞性オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）へ転換する典型例である。