G1期における細胞周期の調節、S期への移行

🧠 細胞周期は「サイクリンという期間限定の鍵」が「Cdkという錠」に挿さることで初めて回るシステムであり、G1期G1 phaseG1期（G1 phase）G1 phase（G1期）の物語は「pRbという門番をどうやって外すか」に尽きる。 Cdk4,6-サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）複合体がpRbをリン酸化すると、これに縛られていたE2F転写因子が解放されS期遺伝子群を起動する——この「制限点restriction point制限点（restriction point）restriction point（制限点）」を越えた瞬間、細胞はもう後戻りできず必ず分裂へ向かう。そして「阻害は常に優位INHIBITION IS ALWAYS DOMINANT優位（INHIBITION IS ALWAYS DOMINANT）INHIBITION IS ALWAYS DOMINANT（優位）」という原則が、CKIやWee1によるリン酸化がどれだけ活性化シグナルが強くても最終的に勝つことを保証している。

細胞周期の4相

真核生物の細胞周期は4つの明確な相からなる：G1・S・G2（まとめて間期interphase間期（interphase）interphase（間期）、interphaseと呼ばれる）とM相（有糸分裂と細胞質分裂cytokinesis細胞質分裂（cytokinesis）cytokinesis（細胞質分裂））。周期全体の所要時間は約24時間であり、そのうち有糸分裂は約1時間を占める。

チェックポイント

細胞周期チェックポイントcell cycle checkpoint細胞周期チェックポイント（cell cycle checkpoint）cell cycle checkpoint（細胞周期チェックポイント）は、細胞が周期の進行を監視・調節するために用いる仕組みである。チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）は損傷DNAの複製と、有糸分裂への早すぎる進入（あるいは退出）を防ぎ、DNA損傷が生じた場合には修復のための時間を与える。

チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）は通常、細胞が各段階を通過する様子を監視・指示する調節タンパク質のネットワークからなる。

1. G1期G1 phaseG1期（G1 phase）G1 phase（G1期）：制限点restriction point制限点（restriction point）restriction point（制限点）： 細胞周期を継続するか否かを決定する。「分裂促進刺激は十分に強いか？」
2. G1/S移行期： 環境が好適か、DNA複製を開始する前に十分な栄養素があるかを確認する。「複製の準備はできているか？」
3. G2/M移行期： 複製が完了しているか、有糸分裂に入るのに十分な大きさかを確認する
4. M期M phaseM期（M phase）M phase（M期）：紡錘体チェックポイントspindle assembly checkpoint紡錘体チェックポイント（spindle assembly checkpoint）spindle assembly checkpoint（紡錘体チェックポイント）： 中期と後期の間に生じる。有糸分裂紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）が形成され（動原体centromere / kinetochore動原体（centromere / kinetochore）centromere / kinetochore（動原体）に微小管が結合し）、全ての染色体が正しく結合しているかを、後期で2つの娘細胞へ分離する前に確認する

細胞周期制御系：サイクリンとCdk

• 細胞周期制御系は、DNA複製・有糸分裂・細胞質分裂cytokinesis細胞質分裂（cytokinesis）cytokinesis（細胞質分裂）を開始/調節するタンパク質を活性化・不活性化することで細胞周期を調節する——これらのタンパク質のリン酸化・脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）により行われる
• 細胞周期の異なるプロテインキナーゼprotein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ）は、サイクリンと呼ばれるタンパク質によって細胞周期の異なる時期に活性化される→そのためこれらのキナーゼはサイクリン依存性プロテインキナーゼcyclin-dependent protein kinase (CDK)サイクリン依存性プロテインキナーゼ（cyclin-dependent protein kinase (CDK)）cyclin-dependent protein kinase (CDK)（サイクリン依存性プロテインキナーゼ）として知られる
• サイクリンはCdkに結合し、それらが細胞周期のうち自身のステージStageステージ（Stage）Stage（ステージ）に存在する間のみ活性化する。他の細胞周期ステージStageステージ（Stage）Stage（ステージ）では存在しない→異なるCdk-サイクリン複合体が細胞周期の異なるステージStageステージ（Stage）Stage（ステージ）を引き起こす

Cdk活性の決定因子

活性化：

• サイクリンがCdkに結合すると、活性化補因子として働き、酵素の特異性にも影響する
• Cdk上のスレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）残基のリン酸化もCdk活性に必要である。このリン酸化はCAK（Cdk活性化キナーゼ）により媒介される

阻害：

• CKI（Cdk阻害タンパク質）の結合はCdk-サイクリン複合体を不活性化する
• Cdk上のチロシン残基tyrosine residueチロシン残基（tyrosine residue）tyrosine residue（チロシン残基）とスレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）残基の阻害性リン酸化も生じる。このリン酸化はWee1キナーゼが媒介し、Cdc25がホスファターゼとしてCdkを脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）する→阻害性リン酸基phosphate groupリン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基）を除去する

⚠️ 阻害は常に優位INHIBITION IS ALWAYS DOMINANT優位（INHIBITION IS ALWAYS DOMINANT）INHIBITION IS ALWAYS DOMINANT（優位）。 どれだけ活性化シグナルが強くても、CKIの結合やWee1による阻害性リン酸化があればCdk-サイクリン複合体は不活性のままである——これは細胞周期が「安全側に倒れる」よう設計されていることを意味する。

CKI（サイクリン依存性キナーゼcyclin-dependent kinase (CDK)サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase (CDK)）cyclin-dependent kinase (CDK)（サイクリン依存性キナーゼ）阻害因子）のファミリー：

細胞周期の主要ステップとその調節

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>成長因子</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitogen'>マイトジェン</span>）が受容体に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal transduction pathway'>シグナル伝達経路</span>が始動（MAPキナーゼカスケード）"]
  B --> C["G1サイクリン・Cdkが誘導され細胞が成長"]
  C --> D["G1 Cdk-サイクリン複合体がCKIを克服（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='restriction point'>制限点</span>）"]
  D --> E["pRbのリン酸化→E2F解放→S期遺伝子誘導"]
  E --> F["G1 CdkがS期CKI(p27)を不活性化→SPF解放"]
  F --> G["SPFが前<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication complex'>複製複合体</span>を活性化→DNA倍加開始"]

1. 成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）（マイトジェンmitogenマイトジェン（mitogen）mitogen（マイトジェン））が受容体に結合する
   • マイトジェンmitogenマイトジェン（mitogen）mitogen（マイトジェン）は細胞の成長・増殖を刺激する細胞外シグナルである
   • 存在しない場合、細胞はG1で停止し最終的にG0期に入る（一生そこに留まることもある）
2. シグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）が始動する（MAPキナーゼカスケード、44-structure-and-function-of-tyrosine-kinase-receptors-the-erkl-erk2-map-kinase参照）
3. G1サイクリンとCdkが誘導され、細胞が成長する
   • Cdk、サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）、E2F↑
   • CKI（Cdk阻害タンパク質）↓
4. G1 Cdk-サイクリン複合体が臨界点critical point臨界点（critical point）critical point（臨界点）に達し、CKIを克服する（制限点restriction point制限点（restriction point）restriction point（制限点））。複製に必要なタンパク質とS期サイクリンの誘導につながる
   • G1 Cdk（4,6）-サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）複合体がE2F転写因子を活性化する
   • G1期G1 phaseG1期（G1 phase）G1 phase（G1期）の間、E2Fは腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）pRb（網膜芽細胞腫タンパクretinoblastoma protein網膜芽細胞腫タンパク（retinoblastoma protein）retinoblastoma protein（網膜芽細胞腫タンパク）質）の結合により不活性に保たれている
   • G1 Cdk（4,6）がpRbをリン酸化すると、E2FとDP（TF）が解放され、S期のためのS期サイクリンを誘導できるようになる
   • E2Fにより転写される遺伝子には：ヌクレオチド・DNA合成酵素、複製タンパク質（ORC、MCM2-7、Cdc6、Cdt1、DNAポリメラーゼα、PCNA、チミジンキナーゼthymidine kinaseチミジンキナーゼ（thymidine kinase）thymidine kinase（チミジンキナーゼ）、チミジル酸thymidylateチミジル酸（thymidylate）thymidylate（チミジル酸）シンターゼsynthaseシンターゼ（synthase）synthase（シンターゼ））、周期のさらなる進行に関わるタンパク質（Cdk1、サイクリンA・E、Cdc25）、転写因子（B-Myb、c-myc、E2F）が含まれる
5. G1 CdkがS期CKIを不活性化し、SPF（S期促進因子）が阻害から解放される（リン酸化されたCKIはユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）され分解される）
   • G1/S Cdk（2）-サイクリンE複合体は、S Cdk（2）-サイクリンA複合体のCKI（p27）をリン酸化でき、これによりp27がユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）され最終的に分解される
   • 結果として活性型のS Cdk（2）-サイクリンA複合体＝S期促進因子が生じる
6. SPFが（すでにDNAに結合している）前複製複合体replication complex複製複合体（replication complex）replication complex（複製複合体）を活性化する
7. DNAが倍加を開始する
8. MPF（M期M phaseM期（M phase）M phase（M期）促進因子）は複製と細胞成長が完了するまで不活性のままである（続きは50-regulation-of-the-cell-cycle-in-the-g2-and-m-phases参照）

まとめ

• 真核細胞eukaryote真核細胞（eukaryote）eukaryote（真核細胞）周期はG1・S・G2・M（＋休止期telogen (phase)休止期（telogen (phase)）telogen (phase)（休止期）G0）からなり、制限点restriction point制限点（restriction point）restriction point（制限点）（G1）・G1/S・G2/M・紡錘体チェックポイントspindle assembly checkpoint紡錘体チェックポイント（spindle assembly checkpoint）spindle assembly checkpoint（紡錘体チェックポイント）（M）という4つのチェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）により進行が監視される。
• 細胞周期はサイクリン依存性キナーゼcyclin-dependent kinase (CDK)サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase (CDK)）cyclin-dependent kinase (CDK)（サイクリン依存性キナーゼ）とサイクリンの組み合わせ（G1：Cdk4,6-サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）、G1/S：Cdk2-サイクリンE、S：Cdk2-サイクリンA=SPF、G2/M：Cdk1-サイクリンB=MPF）により駆動され、CAKによる活性化リン酸化とCKI/Wee1による阻害性リン酸化のバランスで制御される（阻害が常に優位）。
• 成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）刺激→G1 Cdk-サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）の誘導→pRbリン酸化によるE2F解放→S期遺伝子転写→SPF活性化→前複製複合体replication complex複製複合体（replication complex）replication complex（複製複合体）の起動という一連の流れがG1からS期への移行を駆動する。