Molecular Cell Biology · 48

細胞の酸素感知機構；低酸素への適応

Mechanisms of cellular oxygen sensing; adaption to hypoxia

応用トピック: がん治療における放射線療法放射線療法の物理・化学・生物学的基礎陰茎・精巣・腎腫瘍の疫学・病因・組織・病期・症状・診断陰茎・精巣・腎腫瘍の放射線・外科・薬物治療

🧠 細胞の酸素センサーは「酸素がなければ動けない酵素（プロリルヒドロキシラーゼprolyl hydroxylase (PHD)プロリルヒドロキシラーゼ（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリルヒドロキシラーゼ）、PHD）」を使うという逆転の発想であり、酸素が十分にあるときこそPHDがHIF1αを破壊のマークで飾り立て、酸素が足りなくなるとPHDが働けずHIF1αが生き残って核へ向かう。つまりHIF1αの蓄積は「酸素がない」ことの直接証拠であり、この単純な「酵素活性＝酸素濃度計」という仕組みが、低酸素適応遺伝子群（解糖・血管新生・造血）の一斉起動を可能にしている。

酸素と細胞代謝

酸素は電子伝達系electron transport chain電子伝達系（electron transport chain）electron transport chain（電子伝達系）における電子の最終受容体であり、それゆえ代謝の重要な要素である。適切な酸素レベルoxygen level酸素レベル（oxygen level）oxygen level（酸素レベル）は細胞・組織にとって不可欠であり、酸素感知は通常細胞内受容体intracellular receptor細胞内受容体（intracellular receptor）intracellular receptor（細胞内受容体）により行われる。

常酸素normoxia常酸素（normoxia）normoxia（常酸素）は高い酸素レベルoxygen level酸素レベル（oxygen level）oxygen level（酸素レベル）の状態を指し、低酸素は低い酸素レベルoxygen level酸素レベル（oxygen level）oxygen level（酸素レベル）の状態を指す。低酸素は生理的・病理的過程の両方に複数の影響を及ぼす。

生理的過程： 細胞成長・増殖の阻害、創傷治癒の不良、血管形成（血管新生）、オートファジーの開始
病理的な場合： 低酸素は悪性腫瘍、糖尿病、炎症につながりうる

細胞の酸素センサー

α-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate (α-KG)ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)）alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸）依存性ジオキシゲナーゼdioxygenaseジオキシゲナーゼ（dioxygenase）dioxygenase（ジオキシゲナーゼ）は酸素感知酵素であり、酸素に対する親和性が非常に低い→そのため、その活性は酸素濃度に依存する
これらの酵素（ジオキシゲナーゼdioxygenaseジオキシゲナーゼ（dioxygenase）dioxygenase（ジオキシゲナーゼ））は、フェロイオン（Fe²⁺）、アスコルビン酸ascorbic acid (vitamin C)アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)）ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸）（ビタミンC）、α-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate (α-KG)ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)）alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸）を要する反応を通じて基質への酸素の取り込みを触媒する
最も一般的な基質はタンパク質上のプロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）残基であり、ヒドロキシプロリンhydroxyproline (Hyp)ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)）hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン）（プロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）側鎖への-OH基の付加）を生成する→これらの酵素はプロリルヒドロキシラーゼprolyl hydroxylase (PHD)プロリルヒドロキシラーゼ（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリルヒドロキシラーゼ）とも呼ばれる
1分子の酸素が基質に取り込まれ、これに伴いα-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate (α-KG)ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)）alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸）がコハク酸succinic acidコハク酸（succinic acid）succinic acid（コハク酸）へ酸化されCO2が生成される
このプロリルヒドロキシラーゼprolyl hydroxylase (PHD)プロリルヒドロキシラーゼ（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリルヒドロキシラーゼ）酵素が活性である場合、それは十分な酸素レベルoxygen level酸素レベル（oxygen level）oxygen level（酸素レベル）があることを意味し、これはHIFα（低酸素に応答する転写因子）を阻害するよう働く

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normoxia'>常酸素</span>：酸素が十分"] --> B["PHD（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prolyl hydroxylase (PHD)'>プロリルヒドロキシラーゼ</span>）活性"]
  B --> C["HIF1αを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxylation'>ヒドロキシル化</span>"]
  C --> D["HIF1α阻害・分解"]
  E["低酸素：酸素が不足"] --> F["PHD活性低下"]
  F --> G["HIF1αが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxylation'>ヒドロキシル化</span>されない"]
  G --> H["HIF1α蓄積・活性化"]

HIF1α——低酸素誘導因子1

低酸素誘導因子1（HIF1α）は低酸素に応答する転写因子であり、その産物が酸素供給myocardial oxygen supply酸素供給（myocardial oxygen supply）myocardial oxygen supply（酸素供給）を増加させるか低酸素への代謝適応metabolic adaptation代謝適応（metabolic adaptation）metabolic adaptation（代謝適応）を促進する遺伝子の転写を活性化する。

構造： HIF1αは「酸素感受性」のαサブユニットと「構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）」なβサブユニットからなるヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）である。

調節

正常な酸素レベルoxygen level酸素レベル（oxygen level）oxygen level（酸素レベル）（常酸素normoxia常酸素（normoxia）normoxia（常酸素））下では：

プロリルヒドロキシラーゼprolyl hydroxylase (PHD)プロリルヒドロキシラーゼ（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリルヒドロキシラーゼ）がHIF1複合体のHIF1αサブユニットをヒドロキシル化hydroxylationヒドロキシル化（hydroxylation）hydroxylation（ヒドロキシル化）する
ヒドロキシル化hydroxylationヒドロキシル化（hydroxylation）hydroxylation（ヒドロキシル化）されたHIF1αサブユニットはpVHL（von Hippel-Lindau腫瘍抑制タンパク質）により認識される
pVHLはHIF1αをユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）し、HIF1αサブユニットの急速な分解を引き起こす

低酸素レベルoxygen level酸素レベル（oxygen level）oxygen level（酸素レベル）下では：

プロリルヒドロキシラーゼprolyl hydroxylase (PHD)プロリルヒドロキシラーゼ（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリルヒドロキシラーゼ）活性はHIF1αサブユニットをヒドロキシル化hydroxylationヒドロキシル化（hydroxylation）hydroxylation（ヒドロキシル化）しようとするが、低酸素レベルoxygen level酸素レベル（oxygen level）oxygen level（酸素レベル）のためPHDの活性は劇的に低下する
HIF1αはヒドロキシル化hydroxylationヒドロキシル化（hydroxylation）hydroxylation（ヒドロキシル化）されず、蓄積してHIF1βサブユニットと二量体を形成できるようになる
HIF1α/β複合体は核へ転位し、そこでDNAに結合し、低酸素への適応に役割を果たす様々なタンパク質の発現を開始する

💡 pVHL（von Hippel-Lindau腫瘍抑制タンパク質）による認識は、ヒドロキシル化hydroxylationヒドロキシル化（hydroxylation）hydroxylation（ヒドロキシル化）されたプロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）残基という「目印」に依存する——常酸素normoxia常酸素（normoxia）normoxia（常酸素）下でのみPHDがこの目印をつけられるため、pVHLによるユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）・分解は「酸素が十分にある」ことの直接の結果として起こる。低酸素下ではこの目印そのものが作られないため、HIF1αは分解を逃れて蓄積する。

低酸素におけるHIF1αの役割

HIF1αは低酸素への適応を助ける様々なタンパク質の発現を開始する。例えば：

解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）酵素とGLUT1 → ATP産生を増加させる
iNOS（誘導型NO合成酵素）→ NO（血管拡張因子）を産生する → 血流を増加させる
造血・血管新生・pH調節・グルコース代謝glucose metabolismグルコース代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（グルコース代謝）に関与する遺伝子

→ これら全てが細胞生存の改善に寄与する！

まとめ

細胞の酸素感知はα-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate (α-KG)ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)）alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸）依存性ジオキシゲナーゼdioxygenaseジオキシゲナーゼ（dioxygenase）dioxygenase（ジオキシゲナーゼ）（プロリルヒドロキシラーゼprolyl hydroxylase (PHD)プロリルヒドロキシラーゼ（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリルヒドロキシラーゼ）、PHD）により行われ、この酵素は酸素親和性oxygen affinity酸素親和性（oxygen affinity）oxygen affinity（酸素親和性）が低いため活性が直接酸素濃度に依存する。
常酸素normoxia常酸素（normoxia）normoxia（常酸素）下ではPHDがHIF1αをヒドロキシル化hydroxylationヒドロキシル化（hydroxylation）hydroxylation（ヒドロキシル化）し、これがpVHLに認識されユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）・急速分解される。低酸素下ではPHD活性が低下しHIF1αが蓄積、HIF1βと二量体を形成して核へ転位し転写を活性化する。
HIF1α/β複合体は解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）酵素・GLUT1・iNOS・血管新生/造血関連遺伝子の発現を誘導し、低酸素環境下での細胞生存を改善する。