Molecular Cell Biology · 57

p53の量と活性の調節；細胞運命決定におけるp53の役割

Regulation of p53 levels and activity; role of p53 in determining the cell’s fate

🧠 p53の物語は「普段はMdm2という処刑人に絶えず狙われて即座に分解される不安定なタンパク質」が「DNA損傷というシグナルによってその処刑人から逃れ、蓄積し、四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）として覚醒する」という一つの筋書きである（詳細な調節機構regulatory mechanisms調節機構（regulatory mechanisms）regulatory mechanisms（調節機構）は51-molecular-sensors-detecting-dna-damage-and-completion-of-dna-replication-during参照）。そして覚醒したp53はまず「修復のための時間稼ぎ」（G1停止）を選ぶが、損傷が修復不能なら方針転換し、PUMA・NOXAを介してBak/Bax経路を、PIDDソームを介してカスパーゼ2経路を、IAP阻害因子の放出を介してカスパーゼカスケードThe caspase cascadeカスパーゼカスケード（The caspase cascade）The caspase cascade（カスパーゼカスケード）全体を、同時多発的に起動してアポトーシスへ舵を切る——「まず待つ、だめなら殺す」という二段構えの意思決定者としてp53を捉えるのがこの単元の核心である。

p53とは

p53は腫瘍抑制タンパク質であり、DNA損傷、オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）の侵襲、ストレスに応答して活性化される。DNA損傷がある場合に細胞増殖を制限する機能を持つ。

ストレスのない細胞におけるp53の自己調節

損傷のない細胞では、p53は非常に不安定であり、極めて低濃度で存在する。これは主に、p53が別のタンパク質Mdm2と相互作用するためであり、Mdm2はp53をプロテアソームによる分解の標的とするユビキチンリガーゼubiquitin ligaseユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase）ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ）として働く
DNA損傷後のp53のリン酸化（Chk2により媒介される）はMdm2への結合を減少させる
これによりp53の分解が減少し、細胞内のp53濃度が顕著に増加する結果となる。加えて、p53が遺伝子転写を刺激する能力も増大する

ストレスによるp53の蓄積

p53がATM、ATR、Chk1+2（チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）キナーゼ）によりリン酸化・活性化されると、このリン酸化はp53にいくつかの修飾を引き起こし、DNA損傷に対処するのを助ける遺伝子の転写を活性化する能力を高める：

ユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）を妨げる（必要な時に利用できるように）
アセチル化を促進する（DNAを転写にとってよりアクセス可能にするため）
核局在化シグナルnuclear localization signal (NLS)核局在化シグナル（nuclear localization signal (NLS)）nuclear localization signal (NLS)（核局在化シグナル）を露出させる（核へ入れるように）
核外輸送nuclear export核外輸送（nuclear export）nuclear export（核外輸送）シグナルを隠す

→ 活性化されたp53（共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）p300＝ヒストンアセチル基転移酵素histone acetyltransferase (HAT)ヒストンアセチル基転移酵素（histone acetyltransferase (HAT)）histone acetyltransferase (HAT)（ヒストンアセチル基転移酵素）とともにあるホモ四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体））は、ストレス（DNA損傷）への応答として細胞周期停止cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest）cell cycle arrest（細胞周期停止）・アポトーシス誘導apoptosis inductionアポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導）・DNA修復増強に必要な遺伝子を転写できるようになる。

（p53の構造：トランス活性化ドメイン、プロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）リッチドメイン、DNA結合ドメイン、核局在化シグナルnuclear localization signal (NLS)核局在化シグナル（nuclear localization signal (NLS)）nuclear localization signal (NLS)（核局在化シグナル）、四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）化ドメイン、C末端ドメインからなる。）

flowchart TD
  A["ストレスのない細胞"] --> B["p53がMdm2に結合"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>・急速なプロテアソーム分解"]
  C --> D["p53は低濃度で不安定"]
  E["DNA損傷"] --> F["ATM/ATR/Chk1+2によるp53リン酸化"]
  F --> G["Mdm2結合の減少"]
  G --> H["p53分解の減少・濃度上昇"]
  H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>妨げ・アセチル化促進・NLS露出・NES隠蔽"]
  I --> J["安定なDNA結合性ホモ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetramer'>四量体</span>としてのp53"]
  J --> K["p300を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='co-activator'>共活性化因子</span>として転写を活性化"]

p53活性化によるアポトーシスの誘導

前述の通り、p53はG1期G1 phaseG1期（G1 phase）G1 phase（G1期）で細胞周期を停止させ、細胞に修復のための時間を与える（49-regulation-of-the-cell-cycle-in-the-g1-phase-transition-to-s-phase・51-molecular-sensors-detecting-dna-damage-and-completion-of-dna-replication-during参照）。しかしDNAに生じた損傷がp53により転写されたタンパク質によって修復できない場合、細胞は死ななければならない。p53はその後、いくつかの過程を通じてアポトーシスを誘導する：

p53はPUMAとNOXAタンパク質を活性化し、これらが抗アポトーシス性Bcl-2タンパク質を阻害する。これによりBakとBax（促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）Bcl-2タンパク質）がオリゴマー化oligomerizationオリゴマー化（oligomerization）oligomerization（オリゴマー化）しミトコンドリア外膜に孔を形成できるようになる→シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）cの放出→アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）の形成とイニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼの活性化を誘導する（54-members-of-the-bcl-2-superfamily-and-their-roles-in-various-apoptotic-pathways・53-structure-and-function-of-the-apoptosome-disc-and-piddosome-complexes参照）
p53はPIDDソームの形成を誘導し、これもイニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼの活性化に機能する
ミトコンドリアはまたIAP（アポトーシス阻害因子inhibitor of apoptosis protein (IAP)アポトーシス阻害因子（inhibitor of apoptosis protein (IAP)）inhibitor of apoptosis protein (IAP)（アポトーシス阻害因子））の阻害因子を放出し、これがカスパーゼの阻害を妨げる

→ これらの経路は全て協働してカスパーゼカスケードThe caspase cascadeカスパーゼカスケード（The caspase cascade）The caspase cascade（カスパーゼカスケード）を活性化し、アポトーシスが確実に完遂completion (of a treatment course)完遂（completion (of a treatment course)）completion (of a treatment course)（完遂）されるようにする。

flowchart TD
  A["修復不能なDNA損傷"] --> B["p53活性化継続"]
  B --> C["PUMA・NOXA活性化"]
  C --> D["抗アポトーシス性Bcl-2タンパク質の阻害"]
  D --> E["Bak/Baxの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomerization'>オリゴマー化</span>・孔形成"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome'>シトクロム</span>c放出→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosome'>アポトソーム</span>形成→カスパーゼ9活性化"]
  B --> G["PIDDソーム形成"]
  G --> H["カスパーゼ2活性化"]
  B --> I["ミトコンドリアからのIAP阻害因子放出"]
  I --> J["カスパーゼの阻害解除"]
  F --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='The caspase cascade'>カスパーゼカスケード</span>活性化→アポトーシス"]
  H --> K
  J --> K

💡 p53は「まず細胞周期を止めて修復の機会を与え、それでもだめなら殺す」という二段階の意思決定者である。この方針転換の分子的な鍵は、p53が誘導する標的遺伝子target gene標的遺伝子（target gene）target gene（標的遺伝子）の違いにある——G1停止にはp21（Cdk-サイクリン複合体阻害）、アポトーシスにはPUMA/NOXA（Bcl-2阻害）とPIDD（カスパーゼ2活性化）という、同じp53から枝分かれする別々の下流プログラムが存在する。

まとめ

p53は通常Mdm2によるユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）・プロテアソーム分解により不安定に保たれているが、DNA損傷によるATM/ATR/Chk1+2を介したリン酸化がMdm2結合を減少させ、p53を安定化・活性化する（ユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）抑制、アセチル化促進、NLS露出、NES隠蔽）。
活性化p53はp300を共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）とする安定なホモ四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）として、まず細胞周期停止cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest）cell cycle arrest（細胞周期停止）（G1停止）とDNA修復を促進し、修復のための時間を与える。
損傷が修復不能な場合、p53はPUMA/NOXAを介したBak/Bax活性化（アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）形成）、PIDDソーム形成（カスパーゼ2活性化）、IAP阻害因子の放出という複数の経路を同時に駆動し、カスパーゼカスケードThe caspase cascadeカスパーゼカスケード（The caspase cascade）The caspase cascade（カスパーゼカスケード）を確実に完遂completion (of a treatment course)完遂（completion (of a treatment course)）completion (of a treatment course)（完遂）させてアポトーシスへと細胞の運命を切り替える。